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「口服胰島素」研發，進展到哪一步了？
但相比便捷的口服藥物，頻繁的註射治療可能會帶來疼痛、不適、感染風險、脂肪營養不良或脂肪增生等註射相關的不良反應，這些問題都可能削弱患者的治療依從性。
口服給藥方式作為一種理想的替代方案，旨在取代傳統的皮下註射，以減少相關的不便和並行癥。然而，然而，胰島素作為一種肽類藥物，在口服過程中容易受到消化酶的破壞，使得這種給藥方式要想實作並非易事。
口服胰島素研發，需要跨越的「四座大山」
口服給藥途徑是較為理想的皮下註射給藥的替代治療途徑。然而，胰島素作為一種肽類藥物容易被消化酶降解，使得這種給藥方式要想實作並非易事。主要面臨以下4方面挑戰。
1. 口服胰島素研發道路上的「四座大山」
胃腸道屏障：胰島素被胃腸道吸收需要克服多種屏障，如胃腸道中的蛋白酶分解，化學不穩定性和蛋白質穿過生物膜的滲透性差等因素阻礙了口服胰島素的臨床轉化。
生物利用度低：口服胰島素的生物利用度低（2%左右），要達到與皮下註射同樣的效果，至少需要50倍劑量的胰島素。
吸收高度變異性：由於腸道運動的可變性，口服胰島素吸收具有高度變異性，可受到進食、藥物尺寸、成份和時間的影響。
口服胰島素的食物效應：進食會影響口服胰島素的時間-作用曲線，使其很難用於進餐時給藥。
2.應對策略
為了克服口服胰島素的給藥屏障及提高生物利用度，主要透過以下幾方面對口服胰島素的給藥系統進行探索：
對胰島素進行化學結構修飾；
設計新型載藥系統；
滲透增強劑和吸收促進劑；
蛋白酶抑制劑。
「口服胰島素」的研發，進展到哪一步了？
1.新型技術的開發——Ranipill腸刺激膠囊、SOMA膠囊和LUMI微針
當前，一些創新技術如Ranipill腸刺激膠囊、SOMA膠囊以及LUMI微針系統正處於動物實驗階段。這些技術透過采用配備微針或膠囊的裝置來改進口服胰島素的輸送，直達腸道上皮細胞，在臨床前研究中已取得顯著成果，明顯提升了生物利用度，為未來的糖尿病治療開辟了新的可能性。
SOMA膠囊技術
SOMA膠囊是一種創新的可吞咽式胰島素藥物輸送系統，旨在提供一種更為便捷的糖尿病治療選擇。動物實驗的結果顯示，SOMA膠囊在保證安全性的前提下，能夠有效釋放充足的胰島素，以實作與皮下註射胰島素相當的血糖降低效果。SOMA膠囊的升級版——口服液體自動註射器（L-SOMA）也在動物實驗中展現了良好效能，能夠實作與皮下註射相似的體內藥物效果和生物利用度。總之SOMA膠囊技術為未來的糖尿病治療提供了一個充滿希望的發展方向。
LUMI微針技術
LUMI管腔展開式微針註射裝置是SOMA膠囊的進階版，旨在進一步提升胰島素的給藥效率。與SOMA膠囊相比，LUMI裝置在胃壁註射時能夠減少疼痛感，得益於腸道較大的表面積和優秀的吸收能力，其實際吸收率比傳統的皮下註射提高了10%。然而，該裝置抵達腸道的時間受到胃排空速率的影響，因此在臨床套用中，必須仔細考慮進食時間與胰島素開始發揮效果之間的關聯，以確保治療效果的最大化。
2.已完成III期研究，接近臨床套用的兩款藥——ORMD-O801和Tregopil
迄今為止，大多數進入臨床試驗階段的口服胰島素專案仍處於I期或II期。由於口服生物利用度不足，許多專案未能達到商業化標準，因而被迫終止。然而，少數專案如ORMD-O801制劑和口服胰島素Tregopil已經進入更為深入的III期臨床試驗，它們的進步為未來的治療帶來了希望。
其中，口服胰島素Tregopil是經聚乙二醇化修飾後的重組胰島素類似物，其胺基酸序列與人體胰島素完全一致。針對2型糖尿病患者的III期臨床研究結果已經公布，而對於1型糖尿病患者的研究結果尚未公布。Lebovitz等人進行了一項研究，比較了口服胰島素Tregopil與門冬胰島素在聯合甘精胰島素和二甲雙胍治療2型糖尿病患者中的療效與安全性。研究結果顯示，口服胰島素Tregopil能夠迅速發揮作用，並展現出良好的安全性，有效改善了餐後1小時的血糖水平以及整體的餐後血糖控制。盡管其在餐後的早期效果與門冬胰島素相媲美，但在餐後晚期的血糖控制效果則相對較弱。
[1]史平安，呂元軍.口服胰島素治療糖尿病的研究進展與展望.國際內分泌代謝雜誌.2024.
[2]Joshi S, Jayanth V, Loganathan S, Sambandamurthy VK, Athalye SN. Insulin Tregopil: An Ultra-Fast Oral Recombinant Human Insulin Analog: Preclinical and Clinical Development in Diabetes Mellitus. Drugs. 2023 Sep;83(13):1161-1178. doi: 10.1007/s40265-023-01925-1. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37578592.
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