中國科學報記者 劉如楠
2018年，魏育蕾嘗試用小鼠囊胚建立胚胎幹細胞系，但失敗了。
2020年，受一篇論文啟發，她和丈夫於樂謙重新開機此前「失敗」的實驗，花3個月做完並投出文章，最終於2021年收獲了一篇【自然】封面論文。這一研究邁出了人類「人造胚胎」的第一步，見證了世界首例人造人類胚胎樣結構的誕生，被【科學】評選為當年的「十大科學突破」。
2022年，這對夫妻回國發展。時年35歲的魏育蕾入職中國農業大學生物學院，成為一名教授；於樂謙則成為中國科學院動物研究所的一名研究員。近日，他們合作的一項研究成果發表於【細胞】，進一步解析了人類早期胚胎發育時期細胞的互相作用關系及機制。
「有時實驗結果不盡如人意，甚至是失敗的，但不要輕易放棄。或許真正的突破就隱藏在這看似無用的、不經意的細節中。」魏育蕾對【中國科學報】說。
「夫妻是科研中最好的夥伴」
魏育蕾和於樂謙是大學同學，又一同到日本京都大學攻讀博士。畢業後，二人來到美國德薩斯大學西南醫學中心從事博士後階段的研究工作。
「博士4年走了一點彎路，其間我逐漸發現自己並不喜歡化學生物學研究。」魏育蕾說，博士後階段，她轉回細胞生物學領域繼續研究，感到得心應手了許多。
於樂謙（左）、吳軍（中）、魏育蕾在一起慶祝。受訪者供圖
受國內文化氛圍影響，一直以來，魏育蕾和於樂謙在科研工作上刻意「保持距離」：本碩博階段雖然在同一所學校，但總是選擇不同的實驗室；博士後階段到了同一實驗室，也專門挑了相隔最遠的兩個座位，最初各自選擇了不同的課題。
改變發生在2018年的夏天。當時，魏育蕾剛剛進組，她面臨兩個選擇：一是參與於樂謙已經開啟的課題，這樣無疑更高效；二是參與另一位同門的課題，這是她非常喜歡的研究內容。
猶豫不決之時，導師的支持讓她下定了決心。「我推薦你選第一個，夫妻是科研中最好的夥伴，沒有人會比你們更能幫助對方。」她的導師、德薩斯大學西南醫學中心教授吳軍說。
一個不起眼兒的「陪跑」實驗
在後續研究中，魏育蕾逐漸發現，刻意回避沒有意義，共同發展、共同進步才是最重要的。
這對科研夥伴的課題與胚胎早期的細胞發育有關。哺乳動物的生命由受精卵發育而來，受精卵卵裂形成桑葚胚，桑葚胚細胞極化，進一步發育形成囊胚。囊胚中具有3種不同譜系的細胞類別，分別是胚胎幹細胞（ES）、滋養層幹細胞（TS）、胚胎內胚層細胞（XEN）。ES和XEN會發育成胎兒和羊膜，TS會發育成胎盤。囊胚階段的分化對生命的開始、組織器官的形成、疾病的發生等都有著深遠影響。但由於倫理和材料的限制，對人類囊胚的研究較為缺乏。科學家常常采取體外培養的手段，在小鼠、猴等實驗動物體外培養囊胚。
最初的課題建立起馬ES的培養體系，完成後，作為嘗試，他們想以同樣的培養體系建立小鼠ES系。「不同物種ES系所需的培養液可能相同，也可能不同，我們當時想，既然馬的做出來了，在小鼠身上用同樣條件應該也可以成功。」魏育蕾說。
結果出人意料。同樣的培養體系換到小鼠身上，細胞類別雜亂無章、形態各異。仔細觀察，裏面似乎包含了ES系，那其他的細胞是什麽？會是早期發育囊胚中的另外兩種細胞類別嗎？他們不敢確定。
然而，正是這個不起眼兒的「陪跑」實驗，蘊藏著胚胎早期發育的奧秘，在兩三年後成為這兩位年輕人回國立足的「代表作」。
3個月攻關，完成封面論文研究
實驗每天如常進行著。直到2020年2月，於樂謙看到一篇發表於eLife的研究論文。這篇論文報道，人類的Na?觙ve幹細胞培養體系——5iLA可以分化為TS。
他一下想到了之前的「陪跑」實驗，靈感湧了出來：「既然5iLA有能力分化為TS和XEN，而我們又有共培養ES、TS和XEN的條件，是不是可以透過該培養體系，建立人類早期胚胎的3種幹細胞系，從而建立類囊胚的結構？況且一年前的實驗已經發現在小鼠身上這似乎是可行的……」
「我們意識到，這是十分寶貴的機會。建立起人類的類囊胚，相當於邁出了人類‘人造囊胚’的第一步，這將是一項頂尖研究。」魏育蕾說。為了能在同領域競爭中勝出，他們定下目標——3～4個月做完實驗並投稿。
2020年春夏季，正值疫情最嚴重的時期。「疫情讓大家的工作慢了下來，整座樓基本是空的。但我們知道，實驗不能停下來，要抓住這次沖擊頂刊的機會。這樣的機會並不多，更何況我們的課題組剛成立，競爭者又來自世界頂級實驗室。」魏育蕾說。
將母親和一歲多的孩子輾轉送回國後，他們的科研攻關開始了。
反復實驗、反復失敗，放棄還是繼續？最終，魏育蕾和於樂謙經受住了打擊和煎熬，利用幹細胞培養出人囊胚中的3種細胞系，在體外構建出人類早期囊胚，並在體外發育2～4天。「我們開啟了科學家研究早期胚胎和著床時間的大門，有助於科學家對人類早期重大疾病造成的流產、畸形兒以及女性受孕障礙等進行研究。」魏育蕾說。
經過幾個月的審稿修改，2021年，這項成果登上【自然】封面，並被【科學】評為當年的「十大科學突破」。
「一生中能讓你全心全意、為之毫無保留奮鬥的事情和時刻不多，但是有了，就一定要抓住。」如今，魏育蕾常常用自己的經歷勉勵學生。
不被看好的種子長成大樹
這對夫妻的研究故事仍在繼續。他們與合作者陸續開展了幾項研究，聚焦人的類囊胚著床模型、牛的胚胎模型構建等。
這時，在同一培養體系下培養3種幹細胞譜系在人、牛、小鼠等模型中均得到了驗證，也為相關套用提供了思路。魏育蕾和於樂謙的下一步工作，轉向了3種細胞譜系組成的胚內組織和胚外組織的相互作用及調控機制研究。
「兩者的相互作用及調控機制，在維持幹細胞自我更新及胚胎發育過程中起著重要作用，兩者互作異常與流產、妊娠失敗及發育源性疾病等密切相關。」魏育蕾說。
2022年8月，魏育蕾和於樂謙決定回國，分別加入中國農業大學和中國科學院動物研究所。實驗室換了，課題不能停。他們將小鼠和食蟹猴的ES、XEN共培養後發現，ES的增殖速度顯著降低，這表明，胚外細胞對胚內細胞的生長增殖有抑制作用。也就是說，在生命發育初期，胎盤、羊膜等初始細胞對於胚胎本身的發育是有控制的。正是因為胚外細胞的控制，使胚胎發育變得可控有序。透過跨物種（人、小鼠、食蟹猴）比較分析，魏育蕾等還揭示了在不同物種間均起調控作用的關鍵基因。
「就像6年前埋下了一顆不被看好的種子，它被一雙善於發現的眼睛看到了、被一雙靈巧的手培養了，然後發芽、成苗。」回顧幾年來的科研經歷，魏育蕾感慨地說，「後來，它長出了最漂亮的枝幹——【自然】封面論文。如今，有了這篇【細胞】論文，樹幹變得更粗更壯了。」
