2023ASH | 趙培起、王婷教授：ADC聯合雙抗治療復發/難治性侵襲性淋巴瘤初現成效，解鎖後線治療方向 - 健康

2024-02-03健康

大B細胞淋巴瘤（LBCL）和套細胞淋巴瘤（MCL）均屬於侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL），近年來雙特異性抗體、CAR-T細胞治療、抗體偶聯藥物（ADC）等新藥和新療法的出現為侵襲性NHL患者帶來了新的治療選擇，正逐漸改善患者的生存期和生活質素。

維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，簡稱Pola）是全球首個靶向CD79b的ADC，近期第65屆美國血液學會（ASH）年會上公布了一項Ⅱ期研究（NCT03671018）拓展佇列的主要分析結果，顯示維泊妥珠單抗聯合1:1結構的靶向CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab（Pola-Mosun）治療復發/難治性（R/R）LBCL和R/R MCL展現出持久緩解和可控安全性。醫脈通特邀 天津醫科大學腫瘤醫院趙培起教授 、 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院王婷教授 進行解讀與點評，詳細內容整理如下。

本文亮點集錦

Oral 613：Pola-Mosun是一種有前景的免疫聯合方案，適用於不適合移植R/R LBCL患者的二線及後線治療 ^[1] 。

Oral 734：固定療程的Pola-Mosun在既往接受過BTKi治療的R/R MCL患者中可誘導高緩解率和持久的緩解，具有可控安全性，所有細胞因子釋放症候群（CRS）事件均為低階別 ^[2] 。

ADC+雙抗協同增效，開辟R/R LBCL和R/R MCL治療新道路

Mosun是一種1:1結構的靶向CD20/CD3雙特異性抗體，可重新導向T細胞結合並清除B細胞，近期獲FDA批準用於治療R/R 濾泡性淋巴瘤（FL），在包括既往接受過CAR-T細胞治療的R/R 彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者中可獲得42.0%的總緩解率（ORR）和23.9%的完全緩解（CR）率 ^[3] 。維泊妥珠單抗是一種靶向CD79b的ADC，與腫瘤細胞表面的CD79b結合後的復合物被內吞、轉移到溶酶體，靶向遞送微管抑制劑單甲基奧瑞他汀E（MMAE）以清除B細胞 ^[1] 。在R/R NHL患者中，維泊妥珠單抗和Mosun單藥均顯示出顯著的抗淋巴瘤活性和可控的毒性，且已有報告證實兩藥聯合的安全性和療效，是一種具有潛力的固定療程、門診治療方案 ^[3] 。

圖1 Mosunetuzumab作用機制

圖2 維泊妥珠單抗作用機制

為進一步探索Pola-Mosun的療效，研究者開展了一項開放標簽、隨機、多中心、Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，Ⅱ期擴充套件佇列納入了R/R LBCL、既往接受過布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑（BTKi）治療的R/R MCL患者 ^[1,2] 。2023 ASH大會上公布了該研究的初步結果，證明 Pola-Mosun方案具有良好療效和安全性，對R/R LBCL及R/R MCL患者而言是一種耐受性良好的門診治療方案 。

【Oral 613】Pola-Mosun在高度難治的R/R LBCL患者中顯示出高緩解率和安全性

在該研究的R/R LBCL佇列中，患者至少接受過一線治療（包括抗CD20單抗治療）且不適合移植，疾病類別包括DLBCL、高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）、轉化後的濾泡性淋巴瘤（tFL）和3b級FL，入組患者均接受固定周期的Pola-Mosun方案治療。研究的主要終點是獨立審查委員會（IRC）評估的最佳ORR。

圖3 Pola-Mosun治療R/R LBCL的給藥方案

該佇列共納入98例患者，中位年齡為68歲，患者基線情況不佳，18.4%為HGBCL（包括雙打擊/三打擊淋巴瘤），33.7%伴有大包塊，51.0%為IPI中高危/高危，大部份（86.7%）為晚期疾病。患者 中位既往治療線數為 2線，35.7%既往接受過CAR-T治療，57.1%為原發難治患者（表1）。

表1 Pola-Mosun治療R/R LBCL患者的基線情況

結果顯示， IRC評估的最佳ORR和CR率分別為59.2%和45.9% ，中位隨訪23.9個月時，中位緩解持續時間（DOR）為20.8個月，達CR患者的中位CR持續時間（DoCR）未達到。

圖4 Pola-Mosun治療R/R LBCL患者的ORR和DoCR

Pola-Mosun可帶來持久的緩解，也觀察到無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲益， 所有患者的中位 PFS和中位OS分別為11.4個月、23.3個月 ， 對於既往接受過 CAR-T治療的患者（n=35），中位PFS也可達到9.6個月 ，中位OS為15.2個月。

圖5 Pola-Mosun治療R/R LBCL患者的PFS和OS

圖6 Pola-Mosun在既往接受過CAR-T細胞治療患者中的有效性

Pola-Mosun不僅療效顯著，而且具有可耐受的安全性。治療期間常見的不良事件（AE）包括疲勞、嗜中性球減少和惡心等，無治療相關的5級AE。在 18.4%的患者中觀察到CRS事件，大多為1級且僅發生於第一周期。

圖7 Pola-Mosun在R/R LBCL患者中的安全性特征

圖8 Pola-Mosun在R/R LBCL患者中的CRS情況

【Oral 734】Mosun-Pola對既往接受過BTKi治療的R/R MCL患者仍具有高度活性

該研究的R/R MCL佇列同樣具有積極結果，入組患者為既往治療≥2次（包括抗CD20單抗、蒽環類或苯達莫司汀和BTKi治療）且ECOG評分為0-2的R/R MCL患者 ^[2] 。研究主要終點為IRC評估的最佳ORR，次要終點為研究者評估的有效性、緩解永續性及安全性。

圖9 Pola-Mosun治療R/R MCL的給藥方案

截至2023年7月6日，共納入20例R/R MCL患者接受Pola-Mosun治療，患者中位年齡為68歲，95%為Ann Arbor III/IV期，40%MIPI評分≥6，中位既往治療線數為3線，35%既往接受過CAR-T細胞治療，全部患者接受過BTKi治療。

表2 Pola-Mosun治療R/R MCL患者基線情況

結果顯示，在療效可評估的20例患者中， 總體人群的 ORR和CR率分別為75%和70%，高危MCL亞組的最佳ORR與總體人群基本一致（圖10） ，中位達緩解時間為2.8個月，中位DoR為13.3個月，提示患者經Pola-Mosun治療後早期達到CR且緩解持久，14例CR患者中11例在數據截止時仍持續緩解。

圖10 Pola-Mosun治療R/R MCL患者的緩解率

接受Pola-Mosun治療患者在長期隨訪中表現出良好的PFS和OS獲益，中位隨訪15.8個月時，中位 PFS可達15.8個月，中位OS可達17.9個月 ，其中一例多線復發MCL患者治療後處於持續CR中（圖12）。

圖11 Pola-Mosun治療R/R MCL患者的PFS和OS

圖12 Pola-Mosun治療一例既往接受9線治療的MCL患者結果

在安全性方面，治療中患者常見AE包括註射部位反應、疲勞、腹瀉和CRS等，其中註射部位反應最常見，均為1~2級。9例（45%）經歷過CRS事件，均為低階別，經托珠單抗和低流量氧氣治療後均在第一個治療周期內消退。總體而言，Pola-Mosun顯示出可控的安全性，未發現新的安全性訊號。

圖13 Pola-Mosun在R/R MCL患者中的總體安全性

圖14 Pola-Mosun在R/R MCL患者中的CRS匯總

由此可見，Pola-Mosun方案在R/R LBCL和R/R MCL患者中帶來高度持久的緩解，有望轉化為生存獲益，並且安全性可控。

專家點評

趙培起 教授

LBCL是最常見的侵襲性NHL，一線常使用R-CHOP或Pola-R-CHP等免疫化療方案進行治療，但約20-40%的LBCL患者對一線治療無緩解或復發 ^[3] 。二線治療可選擇ASCT或CAR-T細胞治療，但大約一半R/R LBCL患者不適合ASCT，即使順利行ASCT也只有50%的患者能獲得持久緩解，而大約50%患者在CAR-T細胞治療後無反應或復發，亟需探索治療新方案 ^[3] 。

*R-CHOP，利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松；Pola-R-CHP，維泊妥珠單抗、利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、潑尼松；ASCT，自體造血幹細胞移植

固定療程的Pola-Mosun免疫聯合方案在R/R LBCL和R/R MCL中展現出令人鼓舞的治療效果，其中 R/R LBCL患者（包括既往接受過CAR-T細胞治療的患者）出現持久緩解，CR患者的中位DoCR未達到，所有患者的中位PFS接近一年 ^[1] 。該方案在R/R LBCL中的進一步探索值得期待，另一項評估Pola-Mosun方案對比二線挽救化療利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑（R-GemOx）方案治療不適合移植R/R LBCL患者的Ⅲ期隨機對照研究（SUNMO；NCT05171647）正處於入組階段，計劃入組222例患者，我中心也參與了該項研究，預計2025年5月30日初步完成，期待該研究結果為未來R/R 侵襲性NHL的治療提供更多循證醫學證據。

王婷教授

LBCL和MCL均為起源於B細胞的侵襲性NHL，其中MCL兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性與惰性淋巴瘤的難治愈性特征，一線治療後大約48%患者會出現復發或難治，患者通常會接受多線治療，生存不佳，5年OS率為57%，OS較短的相關因素包括年齡≥65歲、ECOG評分≥2、高危MIPI、母細胞樣/多形性組織學、Ki-67>30%和骨髓受累（P均<0.01） ^[4] 。深度緩解是改善MCL預後、獲得長期生存的關鍵，近年來BTKi、雙特異性抗體等新藥的出現為MCL帶來了新的治療選擇和希望。

Pola-Mosun方案是一種新型的免疫治療方案，本次ASH會議公布的研究結果顯示，該方案在既往接受過BTKi治療的R/R MCL人群中具有良好的有效性和安全性， 且高危 MCL亞組也可獲得與整體人群相近的緩解率 ，表明該方案具有治療潛力。值得註意的是， 其中一例老年男性患者，盡管伴有母細胞樣 MCL病史，Ki-67指數達60-70%且伴有TP53突變，既往接受9線全身治療，套用Pola-Mosun方案12周後仍可獲得緩解，且數據 截止 時仍處於 CR狀態，緩解持久 ^[2] 。期待研究的深入，進一步驗證Pola-Mosun方案在R/R MCL治療中的獲益,並探索這些新藥與其他治療手段的聯合套用，惠及更多患者。