早產兒又稱未成熟兒，相信大家並不陌生。而一種發生他們身上的第一致盲眼病——早產兒視網膜病變（ROP），卻可能讓小寶寶們還沒來得及認識這個世界就失去光明。一直以來，防盲成為世界早產兒救治工作的重中之重。
2024年1月5日，好訊息傳來，北京大學人民醫院眼科梁建宏、程湧團隊與解放軍空軍軍醫大學西京醫院王雨生教授團隊、廣州市婦女兒童醫療中心項道滿教授團隊在眼科臨床領域TOP1期刊【Ophthalmology】（IF：13.7）發表題為【康柏西普與激光治療II區早產兒視網膜病變比較研究】（Conbercept versus Laser for the Treatment of Infants with Zone II Retinopathy of Prematurity），回答了用康柏西普治療II區早產兒視網膜病變（ROP）的效果。
這項在三個眼科中心進行的多中心、前瞻性、隨機對照、開放標簽、非劣效性試驗的研究指出，康柏西普玻璃體腔註藥治療II區早產兒視網膜病變（ROP）24周的療效不僅不遜於激光光凝治療，而且可能具有操作快捷且大大減少轉移到新生兒重癥監護病房（NICU）的潛在優勢。簡而言之，就是采用新型玻璃體內註藥治療，ROP患兒不僅取得與激光治療相同的療效，且操作時間短、不良反應少、全麻少，術後大多不需轉至NICU。
最大「視力殺手」 專挑早產寶寶下手
生命的誕生是既偉大又神奇。寶寶隨媽媽十月懷胎中不斷成長變「熟」，16周左右的胎兒眼睛雖說緊閉，卻能從眼皮上看到眼珠在慢慢轉動，此時他眼睛裏的血管開始發育；28周時會睜開眼睛，雖看不清但能感受到光；過了8個月就能正常睜眼、閉眼，此時眼內視網膜已有良好的血液供應……
可總有一些「待不住」的 小寶寶，不等足月就急著出來。這些早產兒的胎齡越小，視網膜血管發育越不完善。故此，通常孕36周以下的低體重早產兒，因為早產後全身疾病原因，使用高濃度氧等因素的影響，導致血管發育終止，並出現異常血管生長和視網膜纖維組織增生，造成 早產兒視網膜病變 （Retinopathy of Prematurity, ROP）。
ROP是發展中國家和已開發國家兒童失明的主要原因之一，與早產和氧氣吸入有關，已被世界衛生組織歸類為新生兒可避免盲的防治目標。北京大學人民醫院眼科梁建宏主任醫師指出：中國作為最大的發展中國家，每年約有150萬名早產兒出生，ROP發病率約占到20%左右，即每年約有30萬患兒發生早產兒視網膜病變。其中，體重在750g以下發生率更是高達90％以上。
篩查抓住生後4到6周「黃金時間窗」
專家提示， 早產、低體重、長時間吸氧，這三類寶寶更容易患上ROP 。其致盲的首要原因是正在發育的視網膜出現異常病變——視網膜發生缺血缺氧，新生血管的形成，進一步玻璃體視網膜牽拉，視網膜脫離，最終導致視功能喪失，甚至眼球萎縮。
我們知道，出生不久的寶寶，除了哭，很難從其他表情猜測到他的不適，更不要說看不清、看不見（ROP透過肉眼是看不出來的）。臨床上會經常見到捶胸頓足的後悔家長，因為待他們察覺異常時，剛剛數月大的寶寶卻因發病迅速的視網膜病變，再也看不到這個世界。
「海歸」的北京大學人民醫院黎曉新教授，早在20世紀90年代初就在門診發現很多早產兒存在視網膜病變。然而當時國內醫學界對於ROP認識還很不夠。「 ROP的治療時機僅有一個很窄的時間窗，如不能進行及時幹預治療，孩子很可能會終生失去光明 。」在多次多方呼籲和奔走相告下，黎曉新2004年起草了 中國首個【早產兒治療用氧和早產兒視網膜病變防治指南】 ，時至今日依然不遺余力地推行ROP防治，廣而告之，一定要將防治關口前移。
國際上公認，ROP活動期通常發生在出生後4～6周（或矯正胎齡31～32周）。為此，這短短的兩周時間就成為篩查新生兒眼底疾病的最佳時期。黎曉新教授說：如果錯過這個時間段，治療可能僅剩10%的，「時間窗」一旦關上，孩子將永遠墜入黑暗。
3期病變之前的「搶救性治療」至關重要
ROP的治療方式，是根據患兒視網膜病變發生部位和發展的不同時期進行選擇。其中，按部位分類有Ⅰ區、Ⅱ區和Ⅲ區，按病變嚴重程度從輕到重依次分為1-5期。
Ⅱ區這個區域是以視乳頭中央為中心，從視乳頭中央至鼻側鋸齒緣的距離為半徑畫圓，除去I區以外的環形區域。在Ⅱ區發生ROP，可以出現包括眼底視網膜顳側周邊血管區與無血管區之間出現分界線，分界線隆起呈脊樣改變，以及視網膜血管擴張增生伴隨纖維組織增生等。隨著病情的進展，可能會出現視網膜脫離等嚴重後果。
值得註意的是，在II區ROP的發生發展過程中，抓住時機是可以扭轉乾坤的。北京大學人民醫院眼科程湧主任醫師說：3期以前的病變，如及時進行治療可中止病變進展，寶寶視力能正常發育。而如果進展到4期，就已經很嚴重了，手術幹預也不能達到理想效果；進入5期即使手術「成功」，患兒也僅留光感，甚至全視網膜脫離，終身失明。所以說， 3期病變以前的「搶救性」治療是關鍵 。
當ROP經典「眼底激光」遇到「抗VEGF」
ROP的治療歷程，經歷了冷凍治療、激光光凝及抗VEGF藥物治療。目前主要有三種手段，激光光凝術、眼內註射抗VEGF藥物、玻璃體切割手術。
激光光凝術，俗稱眼底激光治療 ，已經成為ROP的標準治療方法，對於II區ROP是利用激光的熱效應、光效應破壞消除來自無血管外周視網膜的過度血管生成刺激，並有效預防視網膜脫離。
玻璃體腔註藥術 是用於多種眼底疾病的一種重要治療方法。顧名思義，就是透過專業註射針頭在眼睛深度3-4mm的玻璃體內註射藥物，整個過程僅需要數分鐘。這種具有創傷小、手術快、恢復快等優點的治療方式不受血眼屏障的限制，藥物直達病竈，局部更高的藥物濃度增強了治療效果，又能降低全身毒副作用，更好地控制病情發展。
「血管內皮生長因子」英文名叫VEGF，是一種促進新生血管生長的生化物質，這種因子在多種眼病的發病機制中起著主要的作用。2004年2月，第一個抗VEGF治療獲得FDA批準，在美國上市，2005年報道首次用於治療AMD（年齡相關性黃斑變性），之後也因其顯著療效使抗VEGF藥物聲名鶴起，也讓抗VEGF藥物治療ROP成為眼底領域的研究熱點。
抗VEGF藥物療效顯著「引發」研究熱點
當前，抗VEGF藥物的抗新生血管治療是國際公認的一線治療方案，可以大大降低VEGF在眼內的濃度，從而抑制新生血管的形成和發展，也可以有效地抑制血管滲漏。
目前，抗VEGF藥物主要為貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普，均在臨床證明能夠控制早期新生血管的生長。
其中， 康柏西普是中國首個獲得世界衛生組織國際通用名的擁有全自主知識產權的生物I類新藥（原研藥），在中國批準用於治療多種視網膜血管疾病 。
作為一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，康柏西普可以競爭性抑制VEGF與受體結合並阻止VEGF家族受體的啟用，從而達到抑制血管內皮細胞增生和血管新生的作用。
與經典的眼底激光治療相比，前期的研究顯示，康柏西普在控制早期ROP的治療效用已經得到證實，但對於更嚴重的2期以上至3期的治療效果，仍需要進一步的臨床研究來證實其療效和安全性。
「三中心」協同探究國產「原研藥」真實療效
確定康柏西普治療的療效，不適合使用安慰劑對照的方式，所以本次研究采用非劣效性研究設計。
本研究納入的研究物件是三個眼科中心2018年6月至2021年6月期間診斷為 ROP II區2+期或3+期的早產兒，篩選出170名符合標準的患兒（平均胎齡29.2周，平均出生體重1204.9克），以1：1的比例隨機分成兩組（兩組間的性別、出生體重和胎齡都不存在差異），分別給予0.25mg康柏西普玻璃體內註射或激光光凝治療，並就24周時的檢查結果作為評價療效的指標。
康柏西普治療組的87名患兒中，83名治療有效；激光光凝治療組的83名患兒中有80名有效，有效率分別是95.4%、96.4%，有效控制了病情進展
康柏西普組每位患兒治療所需的平均時間為4.6分鐘，僅有17.2%在全身麻醉下進行。而激光治療組所有患兒均需接受全身麻醉，平均持續時間為78.8分鐘。「全麻後，即使完成治療，患兒還需要在監護室（NICU）等待蘇醒且病情平穩後，才能由家長接走，與不需全麻的註射治療的患兒相比，在院的時間明顯要長。」程湧說。
研究團隊將基線治療後24周時無活動性ROP、無不利結構異常的早產兒比例作為主要觀察結果，將基線治療後疾病再啟用率的比例作為次要觀察結果，還將眼部及全身安全性、操作時長以及血清遊離康柏西普的全身暴露濃度列入其他觀察結果。其中，不利結構異常包含對視力有潛在影響的結構異常：顳側視網膜血管牽引導致異常結構特征或黃斑異位以及累及黃斑的視網膜脫離。
兩組患兒在完成治療後的一周、一個月、兩個月繼續復查，並繼續根據情況調整復查時間和治療方案。在此期間，康柏西普組的7位患兒、激光光凝治療組的3位患兒出現了病情發展，再次進行了相應的治療。
綜上所述，本項研究表明，在需要治療ROP II區病變中，在24周時康柏西普玻璃體內註射與激光光凝治療具有相當的治療效果，並且玻璃體內註射康柏西普具有由於手術操作快捷，且因全麻不常用，較少轉移到NICU的潛在優勢。
專家提示——
雖說ROP是一種致盲眼病，專家指出，只要做好早期及時的眼底篩查、積極治療、按時復診，是完全可以避免的，但需要家長的密切配合和積極治療。
篩查主要針對的早產兒包括兩類： 孕周＜32周，體重低於2000g；孕周＞32周，體重大於2000g，但是有吸氧史。
Ⅱ區2期ROP或者3期ROP病變，視網膜病變的篩查間隔時間為每周1次。
經「黃金期」的視網膜篩查，診斷為ROP的早產兒需要每周檢查一次，持續觀察，而對於有明顯病癥的患兒就要進行相應的治療方式。
專家提醒，即使篩查結果正常，仍需要每兩周隨訪一次，繼續關註眼睛的發育狀況，確保無誤。
延伸閱讀
關於【Ophthalmology】——
【Ophthalmology】眼科學，作為美國眼科學會的官方期刊，致力於發表眼科領域的原創性、高質素研究論文，涵蓋了基礎科學研究、臨床試驗、診斷技術、外科技術、治療方法以及最新的藥物發現等多個方面。其影響因子一直保持在較高水平，引領著眼科臨床領域的學術影響力和研究深度，被業界稱為眼科臨床領域的TOP 1期刊。
疑問——
為何要選擇等到第24周才進行療效評價？
許多藥物的療效不是立即顯現，需要一段時間才能在體內發揮治療作用，也需要在此期間觀察患者的不良反應或副作用，所以大多臨床試驗和研究的評估周期都會選在24周這個時間點。簡而言之，在24周後評估藥物療效是基於藥物作用的時效性、疾病發展的過程、不良反應的觀察以及臨床試驗和研究結果等諸多因素的考慮。
來源：北京大學人民醫院
通訊員：鐘艷宇
編輯：胡穎
審校：陳師睿
核發：謝濤
