即使在醫學檢測手段日臻完善的今天，不明原因發熱（Fever of unknown origin,FUO）仍是臨床上難以根本溯源的問題。腫瘤相關尤其是淋巴瘤是FUO的重要病因之一，患者個體因素和檢測技術因素亦導致部份FUO難以確診，進而無法給予有效治療，嚴重影響患者身心健康。如何有效診斷FUO病因，並辨識FUO淋巴瘤亟需探尋，此次【醫師報】特別邀請到 復旦大學附屬華東醫院血液科沈琳教授 分享FUO相關診治經驗，並重點闡述FUO淋巴瘤的診療思路及最新研究進展。
01
FUO病因錯綜復雜，應警惕淋巴瘤，防患於未然
FUO最早於1961年由Peterstorf和Beeson提出，系指持續或間斷發熱≥3周，體溫≥38.3°C，經過1周以上，完整詢問病史、體格檢查和常規實驗室檢查後，仍不能確診者[1]。隨著門診醫療的發展，1991年，Durack和Street的修訂版重新討論了FUO的定義，標準將檢查時間縮短至住院3日或至少3次門診就診，而並非是原來的1周[2]。
根據最終診斷結果將FUO病因分為四大類別，包括經典FUO、院內FUO、免疫缺陷相關FUO和旅行相關FUO。近年來研究表明，在FUO病因中，惡性腫瘤占15%～30%，其中非實體腫瘤多見，占比超50%，臨床上尤以淋巴瘤最為常見[3]。
因此，對於患者長期出現不明原因的發熱，並伴隨乏力、消瘦、盜汗、血沈增快、淺表淋巴結腫大等癥狀時，應及時來院就診，警惕淋巴瘤的可能。此外，若一般感染科、呼吸科等科室無法查明發熱原因時，應至血液科就診，以排除血液惡性腫瘤疾病的可能（圖1）。
圖1建議對不明原因發熱（FUO）采取的診斷和治療步驟[4]
02
FUO淋巴瘤預後不佳，多系統累及，並行癥嚴重
發熱型淋巴瘤相較於非發熱型淋巴瘤往往預後更差，研究表明，發熱型淋巴瘤更易累及脾臟、肝臟和骨髓[5]，從而導致貧血、出血以及肝衰。除上述臟器外，發熱型淋巴瘤還可侵襲各大臟器組織，如腎、肺、腦等，進而表現為相應器官受損的臨床癥狀。
而FUO淋巴瘤預後尤為不佳，其原因包括三方面：
其一，FUO淋巴瘤的發熱具有階段性特點，由於反復發熱產生進行性消耗，患者常表現為體弱、消瘦、盜汗，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分（表1）甚至可達3以上，研究表明，無論哪種亞型FUO淋巴瘤組的ECOG得分均高於非FUO淋巴瘤組[5]。
其二，淋巴瘤最常見類別為B細胞淋巴瘤，預後較好，甚至可達臨床治愈，但在FUO淋巴瘤中，往往以T細胞淋巴瘤和NK細胞淋巴瘤此類惡性程度和侵襲性程度較高的類別為主，整體預後生存顯著降低。
其三，FUO淋巴瘤易合並 噬血 細胞症候群，該並行癥的死亡率為20. 4%～88. 0%，生存期不超過3個月，預後較差[6]。
由於FUO淋巴瘤的臨床表現常缺乏特異性，對初診造成一定幹擾，易延誤診斷[7]。因此，FUO淋巴瘤的診斷、治療、預後等各方面均面臨著巨大的挑戰。
表1體力狀況ECOG評分標準 [8]
03
多學科會診共解疑難，PET/CT是診斷關鍵
對於無創檢查難以確診的發熱型淋巴瘤，PET/CT是協助診斷的關鍵。PET/CT作為一種高敏感的診斷技術，可透過淋巴結、脾臟及全身多中心骨髓的標準攝取值（SUV）最大值，為篩查FUO淋巴瘤患者提供重要參考。薈萃分析表明，FDG PET-CT在診斷FUO方面的效能範圍很廣，靈敏度在86%～98%，特異性在52%～85%，診斷率可超過50%，而且比常規CT的診斷率至少高30%。此外，FDG PET-CT結果陰性似乎與發熱自發消退的可能性高相關[4]。因此，研究建議，當缺少診斷線索時，FDS-PET/CT應該成為FUO的常規診斷方法[9]。
多學科會診的優勢在於，可最大程度解決患者從診斷到治療的疑難之處。對於以FUO為主要表現的淋巴瘤，外科手術介入的有創手段可實作輔助診斷，病理檢查可最終確診病因，術後或者診斷後，行個體化的放化療和靶向治療是治療關鍵。此種以患者為中心的規範化、個體化、高質素的多學科診療可為患者帶來最大獲益。
04
沈琳教授總結
FUO是臨床工作中的一大難題，即使在當今時代，仍有高達51%的FUO病例未能確診。對於FUO可能的病因最應警惕的是腫瘤性疾病尤其是淋巴瘤。發生FUO時，患者應及時就診以免延誤治療的最佳時機。臨床工作者需條分縷析，抽絲剝繭，利用現有的檢測技術和完善的體格檢查為患者盡快明確病因。對於疑似淋巴瘤的患者，應充分進行多學科會診，力求為患者帶來最優的診治，盡可能提高患者生存獲益與生活質素。
專家簡介
沈琳 教授
復旦大學附屬華東醫院血液科
專家門診時間： 周四下午
特需門診時間： 周四上午
復旦⼤學附屬華東醫院⾎液科副主任醫師，淋巴瘤 亞專科負責⼈
華東醫院噬⾎細胞症候群MDT，澱粉樣變MDT專家組成員
上海市抗癌協會淋巴瘤專委會⻘年委員
上海市醫學會⾎液學分會實驗診斷學組委員
上海市醫學會⾎液學分會急性淋巴細胞⽩⾎病協作組成員
上海市醫學會⾎液學分會⻘年委員
中國慢性淋巴細胞⽩⾎病協作組上海分會成員
中國初級衛⽣保健基⾦會⾎液病學委員
主持或參與國內外多項臨床研究，以第⼀作者或通訊作者在國內外期刊發 表多篇論著，參編著作2部，⽬前在研省部級課題1項，1T研究6項。
參考文獻：（滑動檢視）
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