編者按：近年來，中國生物醫藥產業全球崛起，勢不可擋。本土創新藥開始登上世界舞台，與歐美強敵同台競技，中國市場也由此成為全球醫藥產業鏈上舉足輕重的一環。2024年，時代傳媒推出全新深度訪談欄目【尋藥中國·時代Bio20人】，圍繞中國創新藥發展的榮光、困境和破局，與業界領袖對話，記錄創新藥浪潮下中國藥企的成長與蛻變。
2013年，瑞士制藥巨頭羅氏制藥的恩美曲妥珠單抗（英文商品名：Kadcyla；中文商品名：赫賽萊）在美上市，標誌著ADC（抗體偶聯藥物）賽道上有了第一款真正商業化的藥物。此時距離20世紀初諾貝爾醫學獎獲得者德國科學家保羅·埃爾利希提出ADC概念，已經過去逾100年。
在恩美曲妥珠單抗上市以後，ADC藥物研發與商業化成果猶如雨後春筍般湧現。「ADC超級神藥」德曲妥珠單抗（英文商品名：Enhertu；中文商品名：優赫得）的橫空出世，更是將ADC賽道的火熱推至高峰。在中國市場，ADC毫無意外成為最熱門賽道之一，而在眾多玩家中，成立於2020年的宜聯生物以黑馬之勢成功出圈。
成立不到4年，宜聯生物已和復宏漢霖、再鼎醫藥、BioNTech和羅氏等多家知名藥企合作，將其ADC候選藥物和技術平台對外授權。2024年第一個工作日，宜聯生物宣布將ADC藥物候選產品YL211授權給羅氏。這是2024年創新藥「出海」第一單，交易總額逾10億美元。僅僅5個月後，宜聯生物又與BioNTech達成了超18億美元的合作。
宜聯生物連續吸金，作為創始人的薛彤彤仍然保持清醒。「我們很多時候已經超越很多公司，但創業、管線的推進就是你追我趕的局面，也許今天是我們領先，但這不是永恒的。」薛彤彤告訴，「我們需要摸索出自己的生存模式，首先要有交易、有盈利，能掙錢；其次我們目前的模式就是授權模式，我們有很多合作夥伴，影響力和地位也在變大和變強，但我們仍然需要把自己的品種國際開發做好，獨立推動產品在多個市場的上市，或者與跨國公司（MNC）達成戰略合作，共享全球權益。」
在生物醫藥領域，80後創業者並不多見，薛彤彤是其中一個。在創立宜聯生物之前，他先後在齊魯制藥、科倫博泰（06990.HK）任職，2020年從「打工人」順勢而為轉型成為「創業者」。
做創新藥，某種程度上是金錢的較量，也遠不止於金錢，產品、技術、商業化能力，都是決定一家藥企能否長久執行的關鍵。怎麽加快「自我造血」，是薛彤彤和宜聯生物不得不考慮的事情。
宜聯生物創始人、董事長兼執行總裁薛彤彤。圖片受訪者提供
「出海」第一單
整個2023年，薛彤彤一直在等待一個結果。
2024年開年，這一漫長的等待終於有了回響。1月2日，宜聯生物宣布與羅氏達成全球合作和特許協議，雙方將合作開發靶向間質表皮轉化因子（c-MET）的下一代ADC藥物候選產品YL211，用於治療實體瘤。
此次合作，將為宜聯生物帶來5000萬美元的首付款及近期裏程碑付款，近10億美元的開發、註冊和商業化潛在裏程碑付款，以及未來基於全球年度銷售凈額的特許權使用費。
YL211是特異性靶向cMET的新型抗體偶聯藥物。cMET為受體酪胺酸激酶（RTK）家族的成員之一，與多種實體腫瘤的形成、侵襲性生長和轉移密切相關。YL211采用了宜聯生物的新一代腫瘤微環境可啟用的新型毒素連線子TMALIN平台技術，與高特異性的cMET抗體偶聯，目前正處於I期臨床試驗階段。
據薛彤彤回憶，從2023年年初與羅氏接觸到交易最終披露，前前後後至少耗費了一年的時間。但實際上，大部份時間都是在等待。
其中的煎熬或許只有薛彤彤和團隊知道。他只告訴，在與大公司合作的過程中，力求每個人都認可是不容易的，因此談的過程也比較漫長。
「只有伴隨著我們產品、技術平台數據深厚的積累，以及在臨床端進一步得到驗證，我們才能證明我們是有創新的、有優勢的，並有能力落地產品和差異化創新的，他們也才能逐步理解我們的技術理念。」薛彤彤稱。
選擇更具影響力的MNC合作，薛彤彤及其團隊也有自己的考量。盡管MNC在流程上更為漫長，但在科學上更為嚴謹，要求更高，也有更完整的評估體系和開發團隊。
過去近兩年時間裏，宜聯生物對外授權名單上的交易數不斷增加。除了羅氏之外，與BioNTech的兩度「牽手」也頗為濃墨重彩。兩次交易分別在2023年10月和2024年5月達成，交易金額合計超過28億美元，合作事項包括一款ADC產品在全球範圍內（不包括中國內地、香港和澳門）開發、制造和商業化的獨家權利，以及一項利用TMALIN® ADC技術平台開發針對限定的某幾個前沿創新靶點的ADC產品的獨家選擇權及相應全球獨家特許。
「藥物開發是長周期的。賣東西的人並非低人一等，買東西的人也並非高人一等。」薛彤彤解釋稱，「我們站在60後、70後的創業前輩的肩膀上做事，就要解決更多問題。昨日他們在解決過往積累的舊問題，即將海外好的產品引進來，並做出me-too產品，而今天我們要做出更新的產品，以及探索更好的出海路徑。」
「有技術、有產品、能掙錢」
從2009年入行至今，薛彤彤已經在醫藥行業摸爬滾打15年，從齊魯制藥到科倫博泰，再到合夥創立宜聯生物，他認為，這些年他都處於創業的狀態，只是每一場次的半徑不同。
在齊魯制藥是跟著老板以創業的心態做一個新的領域，在科倫博泰則是依靠集團的支持做獨立的子公司，以技術員、科學家、管理者等不同的身份積累對工業界的認知。創辦宜聯生物後，他從封閉的管理空間走向了更廣闊的世界，要面對的事情自然也變得復雜許多。這促使他需要形成一套適合自己及公司的「生存模式」。
一家有技術、有商業化銷售能力的藥企，是薛彤彤給予宜聯生物的定位。他提到生存的三個關鍵詞，有技術、有產品、能掙錢。
在成立的第一年，宜聯生物便相繼完成總計5000萬美元的A輪（包括A1和A2輪）融資，不到一年後，又完成了7000萬美元B系列融資。盡管融資表現不俗，但在薛彤彤看來，公司要展現出自身的商業內容，不僅是融資能力，還要有持續性的自我造血能力。
他認為，融資只是在燒投資人的錢，很多時候需要等待產品賣出，從單純的融資能力無法全面觀察到一家公司的商業能力。因此，企業需要自己進行銷售盈利，控制成本。未來，產品在進入市場並一步步推進商業化後，公司可以找到自己的節奏感，了解自身需要什麽樣的商業化路徑，使得所有合作達成價值最大化。這才是一家公司的生存之道。
在這種邏輯下，早在創業初期，宜聯生物就把授權模式作為他們最主要的生存模式。
「合作，不是我們開了公司，其他企業就來合作了，這需要企業有自己的預判。一方面，管線到一定階段授權是我們的主要方向，在與多個企業合作後，我們已經逐步將我們的影響力變強，地位亦在提升。當然，我們也不排斥在資金充足的情況下與合作企業做聯合開發，但最理想的狀態仍是與越來越多的MNC公司共享全球權益；同時，我們要自己手握大中華區的權益，也占有部份海外市場的權益，這樣才有可能獲得更大、更廣泛的市場分配權。」薛彤彤如是說，「哪怕我們的產品只在一個地方上市，也能夠從終端市場獲得更多的利潤。未來我們就有機會實作產品在多個市場上市。」
而產品能不能最終在市場上獲益，除了後期商業化路徑的選擇，也取決於前期的研發決策。如何選擇一個最優靶點，不僅考驗著創始人的判斷力，亦考驗著創始團隊的前瞻性。
薛彤彤對表示，作為一家還在發展期的初創公司，宜聯生物團隊的整體規模在過去兩年內其實是快速增長的，因為臨床、生產等各個環節都會隨管線進展有擴充的需要。但公司整個管理層也冷靜地意識到，一家公司的團隊根據發展進行動態最佳化才是健康的狀態，團隊並不會是只進不出的狀態。這方面更多的是「以我為主」，而不是因外部影響而波動。
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當然，不僅是在團隊，薛彤彤指出，「我們是一家生物技術公司，就意味著外界最先想獲知的就是我們的產品是什麽，產品優秀才是最核心的優勢。如果行業裏的其他人不關心你的產品，不願意研究你的東西，只能說明已經沒有價值。因此就產品本身而言，需要在已有技術先發優勢的情況下，保證產品的先發優勢，創新加碼，最終上市時，才能從市場端獲得利潤。同時，有持續創新的能力，進入良性迴圈階段，並找到差異化、獨創性，建立自身的有效模式。」
具體來看，宜聯生物現有YL201、YL202等8款藥物在研，靶點包括HER3、PDL1、EGFR等多類別、覆蓋發病率和死亡率最高的數個腫瘤領域。目前，YL201、YL202進展最快，處於臨床2期階段，且已經6款藥物與其他藥企達成合作。
一個好的靶點，最重要的是能滿足未被滿足的臨床需求，同時考慮靶點的創新性，達成差異化需求。薛彤彤對舉例道，「乳癌、肺癌等這類疾病的治療是成熟的，但競爭也比較激烈，治療藥物也比較多。而HER2和TROP2是ADC管線布局最為廣泛的兩個靶點，患者的最佳情況是包含低中高表達後的HER2陽性，TROP2三陰性，因此我們在開發靶點時候，就考慮這些情況之外的HER3亞陽性，再向其他研發區域擴充套件，並擴圍至結直腸癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、甲狀腺癌等，既解決問題，也力求減少競爭。」
尋找下一個交易
當一個賽道火熱起來，內卷只是時間問題。過去兩年，ADC賽道無疑是最受矚目的。在生物醫藥論壇上、在業內人士的言談中，「ADC」無處不在。而頻頻發生的巨額交易，不斷突破的研發進展，也在業內持續掀起小高潮。
ADC由毒素、連線子以及單抗所組成，透過單抗將毒素遞送至表達腫瘤相關抗體的靶細胞來擴大毒素的治療視窗。據智慧芽新藥情報庫此前的統計顯示，在中國開展的ADC藥物臨床試驗超過1000項，涉及藥企超過百家，中國儼然成為了ADC新藥研發的高地，跨國藥企也頻繁在中國「掃貨」ADC管線。另根德邦證券統計，2021年-2023年5月，國產ADC出海交易金額已經超過200億美元。
對於如何搶灘，作為這一賽道的最強新秀之一，宜聯生物只能摸著石頭過河。
「中國ADC賽道的管線應該是最多的，有機會做出First-in- class（全球首創）的技術平台，但一定是少數。」薛彤彤對表示，「我們有時候太卷了，大家擠破頭聚集到一條火熱的賽道上，最後只有百分之幾的人能卷出來。當然，有壓力是好事，如果不卷，就沒有研發動力，我們要樂觀地接受現實，在現實中尋找生存路徑。」
出海是突破現實危機的路徑之一，也是當下中國創新藥企業的必選動作。盡管近一年來，國內Biotech及其研發的候選產品備受MNC青睞，但因研發進展不順、效果不佳，以及戰略調整等因素遭遇退貨的現象也層出不窮。
面對行業內頻頻出現的退貨情況，薛彤彤對表示，「退貨是常態。但退貨都是不退錢的，前期的預付款已經到手了，不需要過度悲傷。對企業而言，退貨或二次拍賣已經給了合作企業再發展的資金和空間，企業本身也重新獲得了某一個產品的全球權益，有機會再去找新的合作夥伴。」
宜聯生物「出海」也並非一路坦途。今年6月，宜聯生物的抗癌新藥I期臨床在美研發受挫。據BioNTech披露的一份SEC公告檔顯示，因BNT326/YL202在較高劑量下可能會使人類受試者面臨不合理且顯著的患病或受傷風險，美國食品藥品監督管理局（FDA）已部份暫停了其在研產品HER3 ADC藥物BNT326/YL202的多中心、開放標簽、首次人體I期臨床（NCT05653752）。
就上述臨床試驗部份暫停的情況，宜聯生物聯合創始人、COO（營運總監）肖亮此前對表示，「這是I期劑量探索階段中發生在高劑量下的事件，病人也是後線經過了多重前期治療的患者。我們在今年ASCO年會的poster（壁報）中已有說明，我們的藥物在最低劑量就有藥效，未來也不會繼續擴充套件探索更高劑量。」
8月19日，宜聯生物對外宣布，日前美國FDA已通知正式解除了對YL202/BNT326臨床I期試驗（NCT05653752）的Partial Hold（部份暫停）。
這一短暫的挫折也不能阻礙宜聯生物在國內市場的布局和國際化的步伐。在剛剛過去的ESMO（歐洲腫瘤學年會）上，中山腫瘤醫院張力教授、趙洪雲教授團隊做了關於YL201的早期臨床研究報告，報告顯示，該藥物展現出了Best-in- class（同類最優）的潛力。9月26日，美國權威媒體Endpoints將宜聯生物評選為「2024年度最具價值的新藥初創公司」，這是第一家來自中國本土的生物技術公司獲此殊榮，也是11家獲選公司中唯一一家非美國公司。
薛彤彤對坦言，「在國內市場，首先，我們正在進一步做募資，盡快讓股東們看到結束渠道；其次，雖然我們已經有很好的數據支持，但臨床的步伐還要加快，盡快達成目的，保證先發優勢；再次，要提前儲備商業化理念，盡管不急著招聘，但要了解優秀的行銷團隊在做什麽、想什麽，這與三期臨床的布局和速度緊密相連。在國際市場，國際化是必須的，同時，技術、產品要具備市場競爭力，能夠在全球市場擦出火花。美國是我們最主要的國際市場，它代表著生物醫藥創新的標準和高度，要把那裏做好，才會被其他地方承認。」
至於下一個交易在哪裏，薛彤彤略顯輕松地告訴，「不知道，還在看。我們先把自己的事情做好，其他看資本和醫藥市場變化，看機遇。」
