HP518片是海創藥業股份有限公司基於蛋白降解靶向聯合體（PROTAC）核心技術平台自主研發的 雄激素受體（AR）PROTAC藥物 ，擬用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。HP518作為新型PROTAC口服藥物，已有臨床前研究結果顯示，HP518對耐藥的AR突變體及野生型AR蛋白均具有高降解活性，並對AR依賴的前列腺癌細胞具有優異的抑癌活性，有望克服前列腺癌治療中由突變引起的耐藥問題，可為該群體患者提供新的治療手段。I期臨床結果顯示出積極訊號，藥物 總體安全性良好 ，未出現明顯的不良事件。
研究藥物： HP518片（I/II期）
試驗類別： 單臂試驗
適應癥： 轉移性去勢抵抗性前列腺癌（二線及以上）
申辦方： 海創藥業股份有限公司
用藥周期
HP518片的規格：50mg；用法用量：HP518口服，餐後給藥，1次/日（給藥頻率根據HP518-CS-001研究的結論可調整為BID或TID）第I階段400mg和500mg兩個劑量組,確定RP2D。用藥時程：核心治療期（第1周-第12周）、後續治療期（第13周及以後）、結束治療、30天安全性隨訪期、隨訪期。
用法用量：口服，餐後給藥，1次/日或2次/日；用藥時程：4周為一個給藥周期，包括核心治療期（第1周-第12周）和後續治療期（第13周及以後）。
入選標準
1、第I階段（劑量遞增）和第II階段（劑量拓展）中，每例受試者需符合全部下列標準者可入選本臨床研究：能夠理解知情同意書，提供在有人見證情況下簽署的知情同意書，並同意遵守方案要求。
2、≥18歲的男性。
3、雄激素受體（AR）配體結合結構域（LBD）活化突變的患者（此條僅適用於第II階段劑量拓展部份）。
4、根據研究者的判斷，經組織學證實患有 前列腺腺癌 ，但無已知的顯著和相關神經內分泌分化或小細胞特征。
5、入組研究時，骨掃描發現至少2處骨病竈或CT/MRI觀察到軟組織疾病，從而證明患有轉移性疾病。
6、接受過 至少一種新型內分泌治療 （如阿位元龍、恩紮魯胺、阿帕魯胺、達羅魯胺、瑞維魯胺等）和 至少一線化療 （多西他賽、卡巴他賽等）進展後（第I階段劑量遞增可納入研究者判斷不適合或不耐受化療的患者，對於該類患者，不需要提供化療進展的證 據），透過以下標準評估疾病進展：1）PSA進展：定義為12周內出現進展，對比基線，至少2次PSA水平升高，每次測定間隔≥1周）；2）或影像學進展：定義為骨掃描發現2個新病竈或CT/MRI發現軟組織進展。
7、必須已從與任何既往治療相關的毒性中恢復，除非研究者評估此毒性不具有臨床意義（例如，LHRH治療所致的潮熱）。
8、篩選時去勢：1）正在進行ADT聯合LHRH激動劑/拮抗劑治療或有雙側睪丸切除術史。2）且篩選時血清總睪酮≤1.7nmol/L（50ng/dL）。
9、接受雙膦酸鹽或其他經批準的骨靶向治療（如狄諾塞麥）的患者，必須在研究藥物開始給藥前至少4周內保持穩定劑量。
10、篩選時PSA值≥2 ng/mL。
11、能夠吞咽研究藥物並遵守研究要求。
12、根據研究者的判斷，預期壽命≥6個月（ECOG體能狀態評分為0至1）。
13、器官功能充分，說明如下：嗜中性球絕對計數≥1.5×109/L（1500/mm3） 血小板計數≥100×109/L 血紅蛋白≥9 g/dL 總膽紅素≤1.5×ULN（有Gilbert症候群記錄的患者除外；Gilbert症候群的總膽紅素≤2.5×ULN） 天門冬胺酸轉氨酶和丙胺酸轉氨酶≤2.5×ULN 白蛋白>30 g/L 血清肌酐≤1.5×ULN 註：患者不可在篩選時測定血常規值前1周內接受任何藥物糾正（包括：顆粒球集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor，GCSF）或重組人血小板生成素註射液、促紅細胞生成素等藥物），也不可在4周內接受輸血。如果初始結果不符合入選標準，上述檢測也可在篩選期內重復一次。
14、同意使用避孕套，並滿足以下條件之一：1）患者無生育能力（睪丸切除術）或擁有無生育能力的女性伴侶（即絕經後、接受過手術絕育、子宮切除術）。2）患者及其女性伴侶必須同意在給藥第一天至末次給藥後3個月內使用適當避孕方法，防止妊娠。充分避孕法定義為：使用口服、註射或植入激素等避孕方法。放置宮內節育器或宮內節育系統。篩選前輸卵管結紮至少6個月。3）與妊娠女性發生性行為的男性患者需要在給藥第一天至研究藥物末次給藥後3個月內使用避孕套。
排除標準
1、研究的第I階段（劑量遞增）和第II階段（劑量擴充套件）中有以下情況之一者不能入選本臨床研究： 合並使用靶向AR軸的研究性或市售藥物 （即AR抑制劑、靶向AR替代阻斷的藥物和雄激素合成抑制劑）。
2、在HP518首次給藥前4周內接種減毒活疫苗，或預計在研究期間需要接種減毒活疫苗。
3、在HP518首次給藥前4周內接受過任何抗癌治療，包括免疫治療、化療或放療（如177Lu-PSMA-617、鐳223、PARP抑制劑）。
4、篩選前4周內接受過大手術。
5、已知有 嚴重的腦內疾病或腦轉移 （穩定且不需處理的情況除外）。
6、在過去2年內確診患有另一種浸潤性惡性腫瘤，但已根治性治療的非黑色素瘤性皮膚癌或淺表尿路上皮癌除外。
7、患有影響吸收的 胃腸道疾病 （如胃大部份切除術）。
8、患有重大心血管疾病，包括以下任何一種疾病：1）入組研究前6個月內發生心肌梗死。2）入組研究前3個月內發生未受控心絞痛。3）充血性心力衰竭NYHA III級或IV級，或有充血性心力衰竭NYHA III級或IV級病史，除非在入組研究前3個月內進行篩選期超聲波心動圖或MUGA檢查，結果顯示左心室射血分數≥45%。4）篩選時Fridericia校正公式校正的QT間期>450 ms。5）具有臨床意義的室性心律不整史（如室性心動過速、室顫、尖端扭轉型室性心動過速）。6）莫氏II度或III度心臟傳導阻滯病史。7）高血壓未受控（篩選時靜息收縮壓>180 mmHg或舒張壓>110 mmHg）。8）心臟起搏器。
9、在研究者審查篩選體格檢查結果、12導聯心電圖結果和臨床實驗室檢查結果後，出現並行疾病或任何具有臨床意義的異常，研究者已判定這會幹擾患者參與本研究或對研究結果的評價。
10、已知活動性HBV或HCV感染、已知HIV抗體陽性或患有AIDS相關疾病。
11、首次服用HP518前14天內需要全身抗生素治療的活動性感染。
12、已知或懷疑對HP518制劑的任何成分過敏。
13、 合並使用瑞舒伐他汀 。
14、已知目前存在藥物濫用或酗酒的情況。
15、對於第II階段受試者，既往參與了第I階段的研究。
研究中心
北京
四川瀘州、成都
河南鄭州
具體啟動情況以後期咨詢為準
