紮根於生命科學領域18年，賽業生物致力於以數據、演算法和模型加速新藥研發。值此成立18周年之際，賽業生物特面向生命科學與人工智能領域發起主題為 「18年·18人·18問」系列訪談 。
正值5月15日國際亨廷頓舞蹈癥關愛日，賽業生物榮幸邀請到 暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院李曉江教授 ，分享在神經退行性疾病研究中，應如何選擇與建立大動物疾病模型，以及在亨廷頓舞蹈癥治療策略上的研究重點，共同探討神經疾病以及大動物模型研究的未來！
訪談內容精選
Q: 李教授在神經退行性疾病研究領域非常有建樹，您的研究經常會用到大動物和小動物。小鼠、豬、猴等動物模型在退行性疾病的病理呈現上差異非常大，關於做神經退行性疾病的研究時如何選擇和充分利用大小動物的模型，您有什麽建議？
A: 李曉江：模式動物對研究神經退行性疾病非常重要，在全球研究領域來說，小動物模型用的最廣泛，因為小動物模型的基因編輯工具比較成熟，費用低，繁殖也比較快。再加上小動物跟人還是有很大的相近性，所以在研究一些疾病或者生理功能上，小動物模型還是最主要的動物模型。 在種屬之間很多基本的生理功能都是共有的，對於這些功能的研究，小動物模型做出了巨大的貢獻。
但是在特別的情況下，比如說研究神經退行性疾病的情況下，有一些重要的病理變化小動物模型比較難模擬。比如說，典型的神經細胞死亡的特性、大面積的神經細胞死亡的表型，在小鼠模型中比較難看到，所以這是個缺陷。那麽為什麽要用大動物模型來研究？就是因為大動物模型跟人更接近。我們最近的一系列研究也發現，大動物模型能夠更好地模擬神經細胞死亡這個重要病理表現。它的意義在於可以幫助我們更好的篩選藥物，以及研究真正的病理機制。因為我們知道治療神經退行性疾病，最重要的是要讓神經細胞修復，然後康復不死亡。如果一個動物模型有典型的神經細胞死亡的表型，在經過治療以後，它能恢復到正常的神經細胞，並且存活數目或者它的形態都恢復正常，那這個模型就是非常好驗證治療效果的一個重要模型。從這點來講，大動物模型也有它的優勢，所以大、小動物模型各有優勢。你要根據這些優勢和缺陷，來選擇對自己專案最合適的模型來進行研究。
Q: 在建立大動物疾病模型時，如何確保模型能準確反映人類疾病的病理特征？您在模型驗證方面采取了哪些關鍵步驟？比如AD、PD等除了行為學上的差異，精神層面上是不是也有很大的病理變化，這一方面在動物身上是否有全面系統並被公認的方法進行分析檢測？哪些病理狀態在動物模型上無法重現，您是如何看待或分析這些問題？
A: 李曉江：大動物模型的動物費用比較高、研究周期比較長，所以選用大動物模型來研究哪一類疾病，實際上是個比較關鍵的問題。 對於我們來講，大動物模型還是希望用基因編輯手段來進行 ，因為化學、藥物和環境因素建立的動物模型並不能夠很精準的模擬出病人的狀況。
如果是基因編輯的話， 首選的應該是單基因突變造成的重要的腦疾病。 因為我們有很多疾病不是單基因突變的，用大動物模型進行基因編輯，就會有很大的挑戰性和困難性。但是如果用單基因突變的模型去做，用我們現在已有的這種CRISPR/Cas9的方法，就比較好的在大動物模型裏面模擬出病人的突變情況以及病理變化。 第二點，就是它的變異表型比較明顯， 我們談到神經退行性疾病比較好研究，就是因為有神經細胞死亡的特性。你可以觀察神經細胞死亡的數目、形態的變化，來判斷動物模型是不是能夠很好的模擬出病人的現象。 第三點，不僅僅是病理的變化，我們還希望有些行為學上的變化。 神經退行性疾病的重要表現是運動癥狀障礙，很容易在動物裏面觀察到，所以比較容易檢測到。
所以基於這三點，一是單基因突變，二是病理的特定變化，以及它有很明顯的行為表型，我們可以根據研究目的來挑選哪一些疾病比較適合用大動物模型來進行研究。
Q: 在探索亨廷頓舞蹈癥的治療策略方面，您目前關註的重點是什麽？有哪些潛在的治療方法正在研究中？
A: 李曉江：雖然亨廷頓舞蹈癥在中國是種罕見病，但在西方國家不算是非常罕見，更加普遍。研究這個疾病的優勢在於它是單基因突變造成的，所以表型非常清楚。而且它跟其它疾病有很多共同點，例如它有選擇性的神經細胞死亡，別的疾病裏面也有不同種類的神經細胞死亡。我們研究亨廷頓疾病，很關註它為什麽明顯的容易受損、容易死亡？如果我們能找到這種病理機制，那麽對研究其它的疾病，像帕金森疾病、阿爾茨海默病都是有幫助的。第二點就是治療，亨廷頓疾病模型是很好的用於治療的疾病模型，因為它是單基因突變造成的。你可以透過基因治療的方法，看能不能改善它的一些癥狀，還有它的病理表現。 因此研究亨廷頓病有廣泛的意義，從病理研究和治療方面來講，對這一大類的神經退行性疾病都有很重要的指導意義。
Q: 在過往的研究生涯中，哪些新技術或方法對您的研究產生了重大影響？您如何看待AI技術對生命科學研究的影響？
A: 李曉江：我覺得AI技術對生命科學研究會有非常重要的影響。因為我們知道疾病，它是個非常復雜的發生發展過程。各個層面的，各個訊號通路的改變都會造成疾病發生，這就牽涉到對這些數據的分析。所以將來有大量的數據需要分析，AI對我們的研究就非常重要。 因為它會比較客觀的分析數據，幫我們很好地了解它表型的發生，發展以及背後的機制。 所以對AI我是充滿著期望，希望它能夠盡快的套用在我們疾病模型的分析上。
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