隨著科學技術的不斷進步，對於高血壓等諸多慢病藥物治療的新技術也正在不斷湧現，這些新技術，新藥物將不斷的提高人們的用藥便捷性， 進一步提高慢病的控制水平，提升人類的整體健康水平。而近年來RNA幹擾（RNAi）技術在制藥領域的套用，為研制出超長效的藥物，帶來了新的科研方向。
在這方面最有名的藥物就是已經在國內獲批上市的英克司蘭，作為降血脂的新型藥物，英克司蘭就是一種RNA幹擾藥物，它的作用是靶向肝臟的PCSK9，從而減少低密度脂蛋白受體的降解，提升肝臟分解多余膽固醇的能力。英克司蘭可以使低密度脂蛋白膽固醇降低振幅超過50%，而且只需要每半年註射一次，大大提高了患者的用藥便捷性和依從性。
有半年用一次的降脂藥，很多朋友會問，在降壓藥方面，有沒有也半年用一次的藥物呢？其實對於這樣藥物的探尋，從上世紀60年代就開始了，其研究的主要靶點都集中在腎素-血管緊張素-醛固酮系統上，但多年來各種試制的藥物也有不少，但到目前為止都有這樣那樣的缺陷，而無法在臨床上使用。
而RNA幹擾技術的套用，為開發超長效的降壓藥也提供了技術基礎，套用此技術開發的新型降壓藥——Zilebesiran（齊萊貝司蘭），目前已經完成了2項2期臨床試驗，試驗結果顯示，無論是單獨用藥，還是聯合其他降壓藥使用，齊貝萊司蘭都能夠起到良好、安全的降壓作用。今天的這篇科普，就來和大家聊一下這個半年一針的超長效降壓藥的臨床研究進展。
RNA 幹擾 (RNAi) 已成為治療高血壓的一種有希望的途徑，它提供了一種調節基因表現和解決血壓升高根本原因的新方法。高血壓的特征是持續性高血壓，是心血管疾病的重要風險因素，因此創新的治療策略對於有效管理至關重要。
RNAi 涉及使用小 RNA 分子選擇性地沈默或下調特定基因的表達。對於高血壓來說，RNAi 的主要目標之一是血管緊張素原 (AGT)，它是血管緊張素肽（包括強效血管收縮劑血管緊張素 II）的前體，被認為是高血壓的遺傳驗證靶點，在其病理學中發揮著重要作用。齊萊貝司蘭的藥物作用機理，就是透過幹擾肝臟中血管緊張素原的表達，從而減少導致血管收縮的血管緊張素的生成，達到降低血壓的作用，透過皮下註射給藥，每半年給藥一次，就可以起到長久平穩的降低血壓作用。
KARDIA-1 是一項采用隨機、雙盲 (DB)、安慰劑對照、劑量範圍設計的 2 期研究。本研究的主要目的是評估齊萊貝司蘭對輕度至中度高血壓成人患者的療效和安全性。該實驗招募的成人年齡為 18 至 75 歲，患有未經治療的高血壓或正在接受一種或多種抗高血壓藥物的穩定治療。抗高血壓藥物可能包括血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEi)、血管緊張素 II 受體阻滯劑 (ARB)、腎素抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、噻嗪類利尿劑和/或噻嗪類利尿劑。
在隨機分組之前，患者需要停用之前的抗高血壓藥物，洗脫期至少持續 4 周。在背景抗高血壓藥物停藥後至少4周，患者透過動態血壓監測 (ABPM) 測量的平均 24 小時收縮壓 (SBP) 應處於 ≥135 mmHg 至 ≤160 mmHg 之間。
參加人員排除標準包括繼發性高血壓、直立性低血壓、肝酶升高、高鉀水平、估計腎小球濾過率 (eGFR) 偏低、近期使用研究藥物、1 型或控制不佳的 2 型糖尿病、6 個月內發生過心血管事件以及對皮下註射不耐受史。
參與者被隨機分配到 5 個治療組之一，在 12 個月的雙盲期和雙盲延長期內，皮下註射齊來貝司蘭或安慰劑的劑量和頻率不同。最初接受安慰劑治療的患者從第 6 個月開始被隨機分配到 4 種初始劑量齊來貝司蘭方案中的 1 種。該研究招募了 375 名患者，在全球約 50 個臨床研究中心進行。評估的主要終點是治療 3 個月後，透過動態血壓監測評估的收縮壓與初始測量值的變化。此外，次要和探索性終點將仔細研究各個時間點（包括 6 個月和 12 個月）血壓降低的進一步指標，以及更廣泛的臨床結果和安全措施。
KARDIA-1 研究結果顯示，單次使用研究藥物齊來貝司蘭既安全又有效，可降低輕度至中度高血壓患者的收縮壓，持續時間長達 6 個月。單次皮下註射200 毫克或更高劑量的齊萊貝司蘭後，血清血管緊張素原水平糊 24 小時動態血壓持續降低，持續時間長達 24 周，具體取決於劑量。僅觀察到輕微的註射部位反應作為副作用。KARDIA-1 試驗有助於確定劑量範圍，並為在隨後的 KARDIA-2 試驗中進一步評估齊萊貝西蘭奠定了基礎。
如果說KARDIA-1是針對齊萊貝司蘭單藥治療高血壓的療效和安全性觀察，那麽在第二項臨床研究中，研究者對於該藥物與其他降壓藥合用的效果，進行了進一步的探索和研究。
KARDIA-2 是一項 2 期研究，采用隨機、雙盲 (DB)、安慰劑對照設計，旨在評估齊來貝西蘭與傳統抗高血壓藥物一起使用時的有效性和安全性。本研究的主要目的是評估齊萊貝西司蘭作為輔助療法對接受標準抗高血壓藥物治療後血壓仍未得到充分控制的成年人的效果。主要目的是評估齊來貝西蘭與標準抗高血壓藥物同時用於血壓未得到充分控制的成年人時的有效性和安全性。
試驗物件為 18 至 75 歲的成年人，他們要麽患有未經治療的高血壓，要麽正在接受最多 2 種抗高血壓藥物的穩定治療。這些藥物可能包括 ACEi、ARB、腎素抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、噻嗪類利尿劑和/或噻嗪類利尿劑。參與者在使用方案指定的背景抗高血壓藥物至少 4 周的磨合期後，ABPM 應顯示 24 小時平均收縮壓 >130 毫米汞柱且≤160 毫米汞柱。
主要排除標準包括繼發性高血壓或直立性低血壓、肝酶水平升高、總膽紅素超過正常上限的 1.5 倍且國際標準化比率 (INR) 超過 2.0、鉀水平低於正常範圍下限或鈉水平超過 5 mEq/L 低於正常範圍下限 eGFR ≤30。其他排除標準包括過去 30 天內使用過研究藥物、診斷為 1 型糖尿病、控制不佳的 2 型糖尿病或新診斷的 2 型糖尿病。在隨機分組前 6 個月內有過任何心血管事件史的患者以及之前對皮下註射不耐受的患者均被排除在外。
研究中參與者將被隨機分配接受至少 4 周的開放標簽治療，即使用 3 種指定背景抗高血壓藥物中的 1 種（奧美沙坦、氨氯地平或吲達帕胺）的匯入期。在匯入期結束時，血壓未得到控制（>130 毫米汞柱且≤160 毫米汞柱）的個體將以 1:1 的比例隨機接受齊萊貝司蘭或安慰劑治療，為期 6 個月，即雙盲 (DB) 階段。完成 6 個月的 DB 階段後，患者可能有資格參加單獨的齊來貝西蘭開放標簽擴充套件研究。
這項研究計劃招募約 800 名患者，隨機分配進入匯入期，符合條件的患者隨後將隨機分配進入 DB 期。該研究預計將在全球約 80 個臨床研究中心進行。
主要目的是評估治療 3 個月後，透過動態血壓監測評估的 24 小時平均收縮壓與初始測量值相比的變化。此外，關鍵的次要和探索性終點將分析隨時間推移（包括長達 6 個月）血壓降低的補充指標，以及更廣泛的臨床結果和安全考慮。
研究結果顯示，與安慰劑組相比，接受齊萊貝司蘭治療的每組患者的 24 小時動態收縮壓均出現了顯著降低。對於聯合使用吲達帕胺的患者，平均增量降低量為 12 毫米汞柱；對於服用氨氯地平的患者，平均增量降低量為 9.7 毫米汞柱；對於服用奧美沙坦的患者，平均增量降低量為 4 毫米汞柱。
盡管添加了齊萊貝司蘭治療，吲達帕胺和氨氯地平組患者的這些差異仍然持續到第 6 個月。
盡管齊萊貝司蘭代表了 RNAi 高血壓治療領域的一項突破性進展，但研究人員和監管機構仍必須應對一些挑戰和考慮。這些挑戰和考慮包括確保藥物的安全性、最佳化給藥方案以及了解潛在的副作用。監管審批流程非常嚴格，齊來貝西蘭的成功將取決於證明其安全性和有效性的全面數據。此外，此類創新療法的成本和可及性對廣泛采用也構成了挑戰。
隨著研究的進展，RNAi 提供有針對性和持續性血壓控制的潛力可能代表著心血管治療領域更廣泛的變革性方法。齊萊貝西蘭站在 RNAi 治療的前沿，讓我們看到了醫學的未來，即疾病可以在基因層面得到治療。從發現到廣泛臨床套用的過程是復雜的，但齊萊貝司蘭取得的進展凸顯了人們對可能改變世界各地患者生活的醫學突破的不懈追求。在我們等待進一步發展的同時，齊萊貝司蘭對 RNAi 治療領域的影響證明了創新的力量以及它為那些需要有效和有針對性治療的人帶來新希望。
參考文獻：
1. Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA interference therapeutic agent for hypertension. N Engl J Med. 2023;389(3):228-238.
2.Alnylam Pharmaceuticals. Zilebesiran as Add-on Therapy in Patients With Hypertension Not Adequately Controlled by a Standard of Care Antihypertensive Medication (KARDIA-2).
