近日，中南大學湘雅醫院袁凱教授團隊與華中師範大學劉珂副教授團隊合作在國際知名期刊【Proc Natl Acad Sci（美國科學院院報）】（IF=9.4，中科院1區TOP期刊）上線上發表了基因組重復序列研究領域的重要研究成果「H3K14ac facilitates the reinstallation of constitutive heterochromatin in Drosophila early embryos by engaging Eggless/SetDB1（Eggless/SetDB1透過辨識H3K14ac調控果蠅早期胚胎內組成型異染色質的重建）」。
中南大學湘雅醫院袁凱教授為該論文的最後通訊作者，中南大學湘雅醫院神經外科為該論文的第一單位。華中師範大學劉珂副教授為該論文的共同通訊作者。中南大學湘雅醫院神經外科博士研究生唐瑞君為該論文的第一作者。廣州市婦女兒童醫學研究中心俞洋教授、南華大學容益康教授、上海科技大學高冠軍教授、四川大學楊勝勇教授、華中師範大學閔金榮教授等多名專家學者也為該研究工作提供了重要幫助。
在早期胚胎發育過程中，組成型異染色質重建於合子基因組的多種重復序列區域，對真核生物轉座子沈默和基因組穩定性至關重要。該研究揭示了組織蛋白甲基轉移酶Eggless/SetDB1可透過其Tudor結構域辨識啟用性組織蛋白修飾H3K14ac，從而參與調控組成型異染色質建立的重要機制。
首先，團隊透過高分辨率成像技術，觀察到果蠅早期胚胎中H3K14ac與H3K9me2/3以及Eggless/SetDB1存在明顯的共定位現象，且降低H3K14ac修飾水平可顯著影響Eggless/SetDB1在染色質上的聚集，提示早期胚胎發育過程中H3K14ac修飾對於Eggless/SetDB1的染色質定位十分重要。
隨後，團隊合作解析了Eggless/SetDB1 Tudor結構域的蛋白結構，發現其內部TD2與TD3之間的特定區域可穩定結合H3K14ac修飾肽，並進一步透過多組學分析鑒定到Eggless/SetDB1辨識H3K14ac所調控的重復序列區域。
最後，團隊利用CRISPR/Cas9技術構建了內源性Eggless/SetDB1突變體果蠅模型，發現當Eggless/SetDB1失去H3K14ac結合能力後，會導致組成型異染色質建立異常，從而使得本應被抑制的轉座子發生轉錄啟用，對基因組造成不可逆損傷。
已有研究表明，SetDB1作為一種高度保守的組織蛋白甲基轉移酶，不僅可在早期胚胎發育過程中起著關鍵作用，其異常活性也與膠質母細胞瘤等多種腫瘤的較差臨床預後密切相關。
綜上，該研究結果不僅可為基因組重復序列的相關研究提供全新視角，也可為後續進一步探討腦腫瘤等重大人類疾病的發生發展機制提供重要參考。
袁凱教授帶領團隊一直致力於基因組重復序列在胚胎發育和癌癥發生的細胞命運抉擇過程中的功能和相關機制研究。受到國家中組部、國家自然科學基金委、湖南省科技廳、中南大學以及湘雅醫院等多方支持，已入選國家海外高層次引進青年人才、湖南省科技創新領軍人才（拔尖）、湖南省傑青等人才支持計劃，獲湖南省青年科技獎、湖南省科技創新優秀人才等多個獎項。
近五年代表性學術成果以通訊作者身份發表於Proc Natl Acad Sci (2024)、eLife (2023、2024)、J Genet Genomics (2023)、J Mol Cell Biol (2022、2024)、Nat Commun (2022)、PLoS Biol (2020)、Cell Rep (2020)等國際知名期刊，並獲國家級專利授權。
原文連結：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2321859121
湖南醫聊特約作者：中南大學湘雅醫院 神經外科 精準分子醫學湖南省重點實驗室 唐瑞君 呂露
（編輯YH）
