陳毅和項英的第一次見面發生在1930年12月，當時項英從中央長江局書記調任蘇區中央局代理書記，兩人因為工作關系走到了一起。
在初期的合作中，陳毅和項英因為觀點的不同常常發生沖突，但這種沖突是同誌式，兩人的關系不但沒有因此惡化，反而促進了兩人的互相了解，增進了兩人的感情。
當時的項英，受留蘇派的觀點影響很深，包括他本人也經歷過一段蘇聯歲月，還獲得過史太林的單獨接見，並獲得了史太林親贈的一把小手槍。
因此，在31年11月討論紅軍下一步行動方案時，項英和留蘇派的觀點是一致的。當時顧作霖說：「我們來蘇區，就是動員紅軍去解放上海的。」
陳毅聽後連連冷笑，被項英視為反對中央。項英指責陳毅：「你眼裏就只有江西的這幾個縣，而沒有全域，是機會主義的表現。」
陳毅卻反駁：「我如果是機會主義，你們就是冒險主義！你們那麽厲害，為什麽不在上海，反而來了蘇區呢？」
因為支持毛主席以往的打法和戰略思想，陳毅沒少遭到批評，有一次，一個同誌對陳毅說：「陳大炮（陳毅留法期間的外號），你不要再放炮了，你支持毛澤東，他們（指留蘇派）看不慣，已經放出風來要整一整你了。」
陳毅毫不畏懼，反而主動上門找到了項英，問他自己作為一個黨員，有沒有提意見的權利？項英聽後無奈地笑道：「當然有了，就是別人沒有，你陳毅也有嘛！」
項英同時好心地告誡陳毅，讓他不要得罪顧作霖這些人，免得惹上不必要的麻煩。
項英的性格是偏火爆的，他基本不允許別人當面頂撞他，但奇怪的是，陳毅是個例外，而他們之前並無交集，觀點也常常沖突，這大概是兩人脾氣相投，都是性情中人的緣故。
項英不但沒有因陳毅的反對記恨陳毅，還在陳毅不得誌的時候，多次在博古面前為陳毅說情，這是非常難得的。
寧都會議後，毛主席被剝奪了部隊的指揮權，陳毅對此非常不滿，曾當面向項英抱怨「這樣是自毀長城」，項英不服，陳毅說：「軍事上，我們都離不開毛澤東，你我都不行！」
兩人爭執得非常激烈，誰都沒有說服對方，最後陳毅說道：「我看你是愛逞英雄而辦法少。」
陳毅此話一出，身邊的人都嚇得不輕，畢竟項英是蘇維埃中革軍委代理主席，是中央紅軍的重要統帥。如果項英想借這句話整一整陳毅，陳毅估計難免遭殃，但項英只是苦笑了一聲，說道：「陳毅啊，你怎麽說我都行，但是中央的決定你不能不執行。」
1934年中央紅軍主力長征後，項英作為蘇區中央分局書記、軍區司令員兼政委留在後方，和陳毅一起在贛粵邊的油山地區進行了長達3年的遊擊戰爭。
在這段艱苦卓絕的歲月裏，項英在軍事上對陳毅頗為依賴，兩人的了解和感情因此更加深厚，結成了牢固的革命友誼。
後來新四軍成立，陳毅率新四軍江南主力挺進蘇北，開辟根據地，項英在留在了江南，兩人的見面機會便少了很多。但是，陳毅每次回新四軍軍部開會，都會在項英的屋子裏用門板搭一個簡易的床，兩人同吃同住，徹夜長談。
據新四軍軍醫處處長沈其震回憶，有一次，他路過項英的住處，聽見屋內項英在大聲說著什麽，他還以為是項英又在批評屬下了，但進去一看，發現是項英正在和陳毅聊天，兩人興高采烈地談著事情，吵得滿院子都能聽見。
盡管兩人之間的友誼已經非常深厚了，但在一些具體的問題上，兩人還是有一些不同的意見，並常常因此發生激烈的爭吵。
陳毅對項英留在皖南，不肯到蘇北發展非常不滿，為此他幾次親自動員響應。1940年4月，項英曾松口會想蘇北發展，還派了作戰科長去和陳毅部取得聯系，但不久後項英又突然變卦，氣得陳毅大發脾氣，說：「這個項英啊，我看他是要斷送革命，斷送新四軍啊！」
從後來的歷史看，陳毅和中央的觀點無疑是正確的，而項英則在這一問題的判斷上出現了明顯的差錯。就連當時的國軍第三戰區司令官顧祝同都說：「陳粟如海濱之魚，稍縱即逝；葉項如甕中之鱉，手到擒來。」但項英在危險面前卻渾然不覺。
在陳毅和項英最後一次見面時，陳毅再次努力規勸項英，說蘇北形勢大好，只要有一個排長，很快就能發展成一個連，但項英還是沒有明確答應。
這一次，兩人依舊同吃同住，大聲吵架。臨走的時候，陳毅對項英說：「我給你批個八字吧：五心不定，輸個幹凈。」此話不想一語成讖。
1940年10月，陳毅和粟裕一起指揮了黃橋戰役。當時的韓德勤部，兵力4倍於陳粟部，局勢非常不樂觀，當時的項英為蘇北部隊的情況感到憂慮，認為陳毅會把老本都輸光，但經過數天的戰鬥，黃橋戰役最終大獲全勝。
黃橋戰役意義重大，是新四軍改編以來遇到的最大的戰役之一，其對手又是參加過徐州會戰的抗日將領、、江蘇省主席韓德勤所屬的抗日主力部隊，此戰的勝利使新四軍在蘇北地區站穩了腳跟，是新四軍軍史上的光輝一筆。
得知黃橋戰役大捷，項英立刻找來新四軍軍部宣傳部部長朱鏡我在【抗敵報】上發表社論，熱烈祝賀陳粟部的偉大勝利。
盡管和陳毅在意見上明顯的分歧，但項英並沒有因此貶低陳毅的成績，他博大坦蕩的胸懷也由此可見一斑。
在此後，皖南部隊的作戰情況並不順利，項英因此非常懊惱，覺得自己愧對中央的囑托，因此給中原局發電說，自己無顏馬上渡江，願意在敵後地區堅持鬥爭，重新組建一支部隊，以此贖罪。
項英同誌勇氣可嘉，忠心可佩，顯然已經做好了獻出生命的準備。陳毅在收到電報後非常著急地說道：「老項不過江是不行的，他在敵後非常被動，萬一出現不測，就是死路一條啊。」
陳毅力主項英立刻率部過江，但等項英最終行動起來的時候，實際上已經為時太晚了。
1941年3月14日，項英和周子昆等同誌遇害於茂林東南濂坑石牛窩村的蜜蜂洞。項英遇害的訊息傳來，陳毅非常難過，一天都沒有吃飯。
多年之後，陳毅評價項英說：「項英同誌是一個堅定的革命家，他把自己的一生都先給了黨和無產階級的解放事業，他還是功大於過的。誰能沒有缺點呢？人已經犧牲了，我們還活著，重要的是總結經驗。」
陳毅對項英的評價，是非常客觀，也被中央所采納。
1998年，項英同誌誕辰100周年之際，時任中央軍委副主席兼國防部部長的遲浩田將軍代表中央高度評價了項英一生的功績，稱他為「傑出的無產階級革命家，工人運動的著名活動家，黨和紅軍早期的領導人之一，新四軍的建立人和主要領導人之一，抗日名將」。
