結直腸癌是中國常見且高發的惡性腫瘤之一，2020中國癌癥統計報告顯示，中國結直腸癌發病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第二和第五。對於不可手術切除的轉移性結腸直腸癌（mCRC）患者，在接受標準治療化療±靶向治療進展後，生存期有限。雖然免疫治療的出現為微衛星不穩定型或錯配修復蛋白缺陷（dMMR/MSI-H）患者帶來獲益，但對於占比更高（90%以上）的微衛星穩定型/錯配修復正常（pMMR/MSS）患者，則無法從免疫單藥治療中獲益。近年來，如何破解免疫治療在pMMR/MSS腸癌中的治療困局，一直是腸癌治療中的熱門探索方向。
3月4日，國際頂級醫學期刊【自然醫學】（Nature Medicine）發表了題為【抗PD-1，HDAC抑制劑和抗VEGF聯合治療MSS/pMMR結直腸癌：一項隨機二期臨床研究】的文章，報告了由中山大學腫瘤防治中心徐瑞華、王峰教授牽頭開展的全國多中心CAPability-01臨床研究的詳細數據，為既往標準治療失敗的微衛星穩定型/錯配修復正常晚期結直腸癌患者帶來了新的治療選擇。
研究結果顯示，新的三藥聯合用藥方案讓這部份標準化療失敗的患者有效率達到44.0%，中位無進展生存期達到7.3個月，在「無人區」探索出了一條全新的道路。
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振奮！新方案的中位無進展生存期延長近4倍
CAPability-01研究是一項全國多中心、隨機、雙臂、II期研究，研究在全國四個中心開展（中山大學腫瘤防治中心，浙江大學醫學院附屬第一醫院，廣西醫科大學第一附屬醫院，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院），共納入了48例符合入組條件的標準治療失敗的微衛星穩定型/錯配修復正常型晚期結直腸癌患者，患者按1:1隨機分配至西達本胺+信迪利單抗+貝伐珠單抗的三藥組與西達本胺+信迪利單抗的兩藥組接受治療。研究主要終點為接受治療後第18周的無進展生存（PFS）率，次要終點為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）及安全性等。
CAPability-01研究結果顯示，兩組患者總的18周無進展生存率達到42.6%，達到了研究終點。兩組患者總的中位無進展生存期達到3.7月，客觀緩解率達到29.2%，疾病控制率為56.3%，中位緩解持續時間達到12.0月。其中，三藥組的18周無進展生存率顯著高於兩組（64.0% vs. 21.3%），中位無進展生存期長達7.3個月，近5倍於兩藥組的1.5個月（圖1）。
圖1. 兩藥組與三藥組的無進展生存時間曲線
此外，三藥組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也分別以44.0% vs 13.0%和72.0% vs 39.1%的結果優於兩藥組（圖2）。
圖2. 兩藥組（左圖）和三藥組（右圖）患者的腫瘤緩解表現
在肝轉移的患者中，三藥組的療效也比兩藥組更好，18周無進展生存率高於兩組（64.0% vs. 21.3%），無進展生存期比兩藥組更長（7.3個月vs 1.4月）（圖3），客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也分別以50.0% vs 8.3%和71.4% vs 8.3%的結果優於兩藥組。
圖3. 肝轉移亞組中兩藥組與三藥組的無進展生存時間曲線
研究對生物標誌物的探索性分析為解釋三藥組療效更佳帶來了有益提示：RNA測序數據分析表明，三藥組中治療有效的患者在治療後腫瘤內CD8+T細胞、細胞毒性淋巴細胞和單核球增加，同時腫瘤內B細胞、內皮細胞和成纖維細胞減少。基因富集分析則顯示，三藥組患者治療後的多種免疫相關途徑上調； 同時，基因變異分析(GSVA)也提示，在從抗原呈遞到效應細胞殺傷的整個過程中，三藥組的治療應答者均表現出了更強的抗腫瘤免疫應答（圖4）。
圖4. 三藥方案增強了腫瘤的免疫應答
破解腸癌免疫治療困局，探索腫瘤治療邊界
面向人民生命健康，CAPability-01研究聚焦大癌種裏的主要分型，具有極大的臨床價值。微衛星穩定型/錯配修復正常患者在所有腸癌患者中占比達到95%，既往臨床治療遇見的種種瓶頸問題呼喚更優的治療方案。為拓展免疫治療適用人群，此前多項研究嘗試探索免疫聯合抗血管方案對於微衛星穩定型/錯配修復正常患者的療效，但結果難以令人滿意。其中徐瑞華教授和王峰教授牽頭的REGOTORI研究也顯示特瑞普利單抗+瑞戈非尼治療轉移性結腸直腸癌患者僅取得了15.2%的客觀緩解率與2.1個月的中位無進展生存期。
為了破解腸癌免疫治療困局，中腫團隊多年來在這一領域進行深耕，從實驗室到臨床轉化，大膽地提出了靶免三藥治療的原創新方案，透過改變腫瘤微環境、調節免疫應答狀態，最終起到了良好的療效。CAPability-01研究顯示靶免三藥方案達到了此前未有過的療效高度，給患者帶來了近3倍的有效率和5倍的無進展生存獲益。
與此同時，CAPability-01研究全新首創的表觀遺傳藥物+免疫檢查點抑制劑+抗血管生成藥物三藥聯用的思路也有望拓展到更多癌種裏，改變其他惡性腫瘤的治療範式，是免疫檢查點抑制劑臨床套用上的突破。基於CAPability-01研究的成果，樣本量更大的III期臨床研究CAPability-02已經啟動，探索三藥聯用方案作為試驗組在晚期結直腸癌二線治療上的潛力，並已在全國17家中心開展。期待中國研究者成功實作這項創新成果的轉化，也期待中國研究團隊在更多疾病領域的治療邊界上做出探索。
中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授和王峰教授為該論文的通訊作者。中山大學腫瘤防治中心王峰教授、金穎副主任醫師、汪敏醫生、駱卉妍主任醫師、浙江大學醫學院附屬第一醫院方維佳教授為該論文的共同第一作者。（健文）
