中毒性周围神经 病（上）
其他类药物
1，感觉为主的损害
吡哆醇
吡哆醇（维生素 B6）存在于肉、蛋、谷物和绿色蔬菜中，建议每日摄入量最多为 2 毫克。它作为膳食保健补充剂也很受欢迎。正常饮食的人很少出现缺乏症，但由于饥饿、酗酒或厌食而导致.营养不良，或者在怀孕和全身性疾病等代谢需求增加时，就会出现缺乏症。异烟肼和左旋多巴/卡比多巴肠凝胶也可能通过改变代谢而导致缺乏。
虽然吡哆醇缺乏会导致上行感觉轴突神经 病，但吡哆醇毒性通常会导致感觉神经节病，导致四肢、有时是面部和躯干的感觉丧失以及共济失调步态。组织病理学研究表明，背根神经节及其中枢和外周过程的感觉神经元选择性变性，以及感觉远端轴突病变；然而，毒性机制尚不清楚。大多数复合维生素含有 1.7–2.0 毫克吡哆醇，复合 B 补充剂通常含有 2–6 毫克。
神经性症状通常由急性摄入极高剂量（例如 180 克）或长期摄入专用「高强度」维生素 B6 补充剂（每天≥50 毫克）引起。吡哆醇毒性的血浆浓度尚未明确定义；服用多种维生素或 B 族复合维生素补充剂的人中，浓度轻度升高（正常上限的 2-3 倍）很常见，并且通常不具有临床相关性。当吡哆醇浓度升高时，我们建议患者停止补充维生素 B6；然而，除非停止补充剂后有明显改善或稳定,神经 病变不应单纯归因于吡哆醇毒性。
抗结核药
众所周知，异烟肼会引起感觉为主的神经 病变，这是继发于获得性吡哆醇（维生素 B6）缺乏的继发性疾病。现在，这种情况基本上可以通过常规吡哆醇补充剂来预防。视神经 病变（通常与营养缺乏引起的神 经病变有关）和中枢神经系统表现也可能发生。乙胺丁醇引起视神经 病变比周围神 经病变更常；然而，有少数病例描述了轴突感觉神经 病变，停药后有所改善。
三唑类抗真菌药
服用三唑类抗真菌药物的神经 病变可能继发于 CYP3A4 抑制，从而增加其他神经毒性药物（长春花生物碱或钙调神经磷酸酶抑制剂）的血清浓度。然而，在服用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑而不使用其他神经毒性药物的患者中，可能会出现通常为轻度、以感觉为主的神 经病变，平均 4 个月后发生率约为 10%，并且通常会在停药后缓解。
苯妥英
长期使用苯妥英引起的最常见的神经性缺陷是无症状的神经传导异常，偶尔伴有轻度感觉为主的长度依赖性神经 病的症状。苯妥英相关的小脑功能障碍更为常见。还有报道称，临床上更显着的急性和慢性神 经病伴有明显的无力，通常与无小脑症状的高剂量和/或血浆浓度有关，并且在停药后通常会逆转。
抗逆转录病毒药物
10%–35% 的 HIV 感染者会出现轴突远端感觉为主的多发性神 经病，并且随着免疫抑制的增加而更加常见和严重。一些较早期的核苷逆转录酶抑制剂（司他夫定、去羟肌苷和扎西他滨）可引起临床上类似的神 经病变，尽管这些药物在许多其他国家已不再可用。在大多数发达国家，艾滋病毒感染者的神 经病变现在不太可能是由抗逆转录病毒治疗引起的。
氟喹诺酮类药物（例如环丙沙星、诺氟沙星）
虽然这些抗生素可能会增加神经 病变的风险，但这种情况似乎极为罕见，大多数报告主要是感觉症状；然而，文献中关于临床特征和致病机制的详细信息很少，临床医生在探寻因果关系时应谨慎。
来氟米特
来氟米特用于治疗类风湿性关节炎，通常在治疗数月后可引起长度依赖性感觉或感觉运动神经 病；如果症状出现后立即停药，这种情况可能会有所改善。
秋水仙碱和氯喹
秋水仙碱和氯喹与肌病的相关性比神 经病要高得多。然而，许多肌病患者还患有轻度感觉神 经病，尤其是长期使用时。
2，明显的远端运动受累
氨苯砜
氨苯砜可引起运动为主的神经 病变，主要是长期治疗（数月至数年）。大多数病例在停药后病情明显好转。氨苯砜用于治疗麻风病（低收入国家神 经病的最常见原因）。然而，麻风神 经病通常是一种多发性单神 经病，包括感觉受累，因此区分起来困难不多。
呋喃妥因
呋喃妥因与快速发作的长度依赖性轴突神经 病有关，临床上通常伴有明显的运动受累。通常会出现远端无力和消耗，有时还会出现疼痛，这意味着它可能与吉兰-巴利综合征和血管炎相混淆。神经 病变似乎是特殊的，与剂量无关，偶尔会在短期疗程中发生，但可能是一种罕见的副作用。
双硫仑
双硫仑用于帮助过度饮酒者戒酒，可引起感觉运动轴索神经 病变，通常伴有肌肉无力和感觉症状。一旦停用双硫仑，症状通常会显着改善，即使恢复饮酒，这种情况也会持续下去。
胺碘酮
胺碘酮有多种神经副作用，包括震颤、小脑性共济失调、视神 经病变、周围神 经病变和肌病。神经 病变持续数周至数月，通常以远端为主，可显着累及运动纤维和大感觉纤维，导致远端无力和感觉共济失调。33神经传导研究结果各不相同，从主要传导速度减慢到主要运动和感觉振幅减少。同样，神经活检可能显示节段性脱髓鞘或主要轴突丢失。活检还可能显示结晶溶酶体内包涵体，这可能与发病机制有关。
3，疼痛作为重要特征
利奈唑胺
恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺与经常疼痛的感觉性轴突神经 病有关，主要是由于长期使用数月所致。视神经 病变也可能发生，并且比周围神 经病变更有可能得到改善。
甲硝唑
甲硝唑可引起远端感觉神经 病变，患者经常报告烧灼痛。长期使用（≥4周）和有时高剂量治疗时往往会发生这种情况，但在通常用于治疗感染的短期疗程中似乎非常罕见。神经 病变有时伴有其他神经毒性特征（例如，共济失调、脑病），并且在大多数情况下，停药后可逆转。
4，急性/亚急性/慢性发作的多发性神经根神 经病
肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂
抗 TNF 药物用于治疗自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、结节病和炎症性肠病。除了已知的免疫性神经副作用（例如中枢神经系统脱髓鞘）外，它们很少与急性或亚急性发作的神经 病相关，特别是多发性神经根神经 病（吉兰-巴利综合征或 CIDP 样表现）。在某些情况下，该药物可能通过免疫抑制导致感染；然而，免疫机制仍然是可能的。也可能发生多发性单神经 病（血管炎样）表现，但如果潜在病症是炎症性关节炎（可导致周围神经血管炎），则可能很难将因果关系归因于药物。停止治疗后，患者可能会有所改善；然而，一些患者需要免疫调节（静脉注射免疫球蛋白或血浆置换）。
钙调磷酸酶抑制剂
众所周知，他克莫司和环孢素会引起神经系统不良反应，包括震颤、癫痫发作、视神经 病变和可逆性后部脑病综合征。服用钙调神经磷酸酶抑制剂的移植后患者比接受其他药物的患者出现神经性症状和体征的发生率更高。吉兰-巴利综合征和 CIDP 样表现也可能发生，几乎全部发生在移植后患者中，并且很难通过此类复杂的干预措施来理清因果关系。
干扰素-α
用于治疗病毒性肝炎的干扰素-α与多发性神经根神 经病，特别是 CIDP 有关。大多数报告的病例除了停药外还需要静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或皮质类固醇治疗；然而，大多数人不需要长期治疗。
消遣性药物(毒品)
酒精
近一半的长期酒精依赖者患有周围神 经病变。40长期过度饮酒的患者会出现一种隐匿的、与长度相关的、经常疼痛的感觉轴突神 经病，主要影响下肢。虽然过量饮酒会损害硫胺素的吸收、储存和代谢，但研究表明，酒精相关的神 经病变与脚气病（硫胺素缺乏性神经 病变）引起的神经 病变不同。尽管补充硫胺素和吡哆醇，营养良好的酗酒者仍可能患上神 经病。
一项日本研究比较了纯酒精相关神经 病患者、脚气病患者以及同时患有酒精相关神经 病和硫胺素缺乏症的患者。发现单纯硫胺素缺乏的患者会出现快速进展的运动主导型轴突病，神经活检显示大纤维缺失和广泛的神经周围水肿。相比之下，那些患有明确的酒精相关神经 病变的人，其起病进展较慢，主要是感觉受累，活检发现有少量纤维丢失。尽管存在这种区别，但实际上许多酗酒者的神经 病变是多因素的，是直接的毒性作用和营养缺乏造成的。
笑气
除了在临床上用作弱麻醉剂外，一氧化二氮 (N 2 O) 还用于兴奋消遣，特别是在青少年和年轻人中。2018/2019 年的数据发现，英国 16-59 岁成年人（约 763 000 人）中有 2.3% 在过去 12 个月内使用过一氧化二氮。近年来，导致一氧化二氮毒性的报告频率增加。一氧化二氮会氧化维生素 B12（钴胺素）中的钴离子，使甲钴胺（B12 的一种生理活性形式）失去活性。干扰 B12 的相关途径会减少同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化，从而对脊髓背柱和周围神经系统造成损害。毒性主要发生在N 2 O使用者中，但在临床环境中重复给予高剂量时也可能发生，特别是血浆 B12 浓度较低或接近临界值的使用者。在实际生活中由于同时饮用含酵母的啤酒无意中替代了维生素 B12，可以防止一氧化二氮相关毒性发生，从而影响到患病数据的统计结果。
慢性或过度接触一氧化二氮可能导致脊髓亚急性联合变性，其特征是脊髓后索脱髓鞘（导致感觉性共济失调），并伴有不同程度的运动受累。维生素 B12 缺乏引起的神经 病变通常与长度有关，并且主要是感觉神 经病变。然而，一氧化二氮毒性也可能导致急性或亚急性发作的远端和运动为主的轴索神 经病。一氧化二氮中毒时，血浆 B12 浓度可能正常，因此还必须检查同型半胱氨酸和甲基丙二酸浓度，这些浓度通常显着升高。
重金属
铅
铅毒性现在很少见，大量接触主要局限于特定行业（例如冶炼和合金化、铅电池制造）。潜在大量接触铅的工人应该定期监测血铅浓度。尽管如此，在监控较少的国家，工业中仍然会发生铅中毒的情况，并且一些含铅材料（例如焊料）仍然可供家庭使用。此外，一些传统药物含有铅或其他重金属或受到铅或其他重金属的污染。
与大多数中毒性神 经病相比，铅会导致亚急性发作，主要是运动神 经病，早期优先累及手腕和手指伸肌，有时还会出现不对称。长期接触导致的慢性感觉神 经病并不常见。铅中毒可能伴随着认知和行为的改变。几乎所有患者都会出现小细胞性贫血，伴有红细胞嗜碱性点画，大多数患者还伴有其他器官受累，特别是胃肠道（腹痛、便秘）和肾脏（蛋白尿、肾功能不全）。铅性神经 病可通过螯合疗法进行治疗，一旦去除暴露，通常预后良好。
汞
汞以元素、无机和有机形式存在，元素汞和无机汞的接触主要发生在工业（例如温度计制造、氯碱工业）中，有机汞的接触则因摄入受污染的海鲜而产生。有机汞可引起中枢神经系统毒性，而元素汞或无机汞中毒会导致长度依赖性的感觉神 经病并伴有共济失调，通常伴有口腔炎、行为改变、姿势性震颤和肾功能损害。可通过检测 24 小时尿汞浓度来诊断，该浓度主要反映元素汞和无机汞的暴露情况。尽管通常也建议使用螯合剂，但一旦去除汞的接触，通常就会出现改善。
砷
无机砷中毒发生在受污染的饮用水、农业（除草剂、杀虫剂）和职业暴露（采矿、冶炼）以及具有杀人或自杀意图的事件中。它也是一些传统药物的成分。急性中毒会导致严重的胃肠道疾病（呕吐、腹痛、腹泻），几周后可能会出现类似于吉兰-巴利综合征的快速发作的多发性神经根神 经病。长期接触可能会导致轻度感觉运动轴突神 经病变，通常伴有胃肠道症状、色素沉着过度和角化、指甲Mees线和贫血。海鲜消费摄入中的有机砷可以通过尿液筛查检测到，但目前尚不清楚其是否有害。因此，应建议患者在采样前 5 天内不要食用海鲜。临床有三氧化二砷用于治疗急性早幼粒细胞白血病，但在标准剂量下，严重的神经 病变并不常见。
铊
铊历来是杀鼠剂的成分，并用于多个行业，尽管职业接触铊的情况很少见。它也被用作杀人意图的化学物。铊中毒通常在摄入后数小时出现，并伴有胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛）和疼痛的感觉运动神 经病，其范围从轻微的远端症状到类似于吉兰-巴利综合征的急性和严重疾病。可能会出现自主神经和神经精神症状，患者通常在发病几周后出现脱发。
镉
镉的半衰期很长（15-20年），工业中接触的镉（例如电池制造、熔炼）可能会产生后期毒性。除了引起肾和肺毒性、嗅觉丧失和神经行为影响外，镉暴露还与感觉神 经 病症状相关，并被发现在动物模型的背根神经节中积累。
重金属中毒的诊断测试
测量血液和尿液中重金属的浓度可以提供最近接触过重金属的信息。另一方面，如果接触发生在血液和尿液采样前几周，重金属浓度可能是正常的。头发中重金属含量的量化可用于检测历史重金属中毒情况，但通常只能通过法医实验室而不是医疗实验室才能获得。
重金属中毒的治疗
支持治疗和防止反复接触仍然是大多数重金属中毒病例治疗的基石。对于严重的铅、汞或砷毒性，可能会建议使用螯合剂，具体可从专业的临床毒理学数据库查询。铊中毒可用普鲁士蓝治疗。
生物毒素
雪卡毒素Ciguatoxin 是由与珊瑚礁区域的藻类一起生长的底栖（底层）微生物合成的。它积聚在小珊瑚鱼的组织中，小珊瑚鱼吃掉它们，而小珊瑚鱼又被更大的鱼吃掉。雪卡毒素仍然存在于冷冻鱼中，可持续长达 6 个月。受污染的鱼具有正常的外观、香气和味道。流行地区包括加勒比海、东南亚、澳大利亚东部和太平洋地区。雪卡毒素结合并打开电压依赖性钠通道，导致去极化和动作电位的自发或重复放电。大多数受影响的人在摄入有毒鱼后数小时内就会出现症状。
中毒症候群始于急性胃肠道症状，随后是口周感觉异常和感觉迟钝，并蔓延至四肢。一个独特的症状是矛盾的温度反转，即冷的物体感觉非常热（反之亦然）。神经传导研究可能显示感觉和运动传导速度减慢以及 F 波潜伏期延长，或者可能只有小纤维功能障碍。治疗主要是支持性的，尽管在严重的情况下甘露醇可能发挥作用。恢复需要几天到几周的时间。以前受影响的人如果再次接触，更容易出现症状。
在受污染的贝类中发现的 石房蛤毒素Saxitoxin 和河豚产生的 河豚毒素 都是作用于钠通道阻滞剂。河豚被认为是美食，需要精心准备。食用石房蛤毒素或河豚毒素可导致口周和肢体感觉异常迅速发生、严重呼吸肌麻痹,呼吸衰竭甚至死亡。这些毒素都没有解毒剂，但立即进行心肺监测,呼吸机干预在大多数情况下都可以康复。
工业原料
丙烯酰胺
丙烯酰胺用于染料、纸张、塑料、粘合剂和灌浆制造行业以及水处理。它对神经末梢和浦肯野神经元有毒。丙烯酰胺可能抑制基于驱动蛋白的快速轴突运输，改变神经递质水平并直接抑制神经传递。长期接触丙烯酰胺单体会导致皮肤刺激和多汗症，还会导致长度依赖性全感觉运动性多发性神 经病，并伴有明显的感觉共济失调。
正己烷和「嗅胶」
正己烷是一种六碳链环溶剂，用于工业环境中的胶水和纺织品制造，也可用作「嗅胶」(胶状，嗅食毒品)。它具有神经毒性，会导致远端感觉运动神经 病，并伴有进行性感觉症状和无力。根据剂量的不同，发病可能是急性的或隐匿的。神经传导研究通常显示轴突特征，但在急性病例和高剂量时可能会出现明显的传导减慢、传导阻滞和时间分散。血液或尿液中马尿酸浓度增加可能表明最近「吸胶」(吸毒)。
有机磷酸酯
有机磷化合物共同抑制胆碱酯酶，导致毒蕈碱过度活跃和急性神经肌肉阻滞。在世界范围内，它们通常在农业中用作杀虫剂和杀虫剂，但自杀未遂或中毒也可能接触它们。经皮、呼吸道或胃肠道吸收可导致毒性，在急性期表现为胆碱能危象和典型的 「烂泥‘综合征（ ‘SLUDGE ’Syndrome） [ (SLUDGE： s alivation, l acrimation, u rination, d efaeca-tion, g astrointestinal illness, e mesis)（流涎、流泪、排尿、排便、胃肠道疾病、呕吐）] ，其后期影响包括周围神经 病。神经 病变在暴露后约 3 周出现，包括远端麻木、感觉异常、痉挛和无力并伴有双足下垂。感觉障碍通常很轻微，也可能不存在。神经传导研究表明，运动幅度降低，但传导并未显着减慢。虽然阿托品可以作为急性毒性的解毒剂，但神经 病变的治疗是针对症状的。
其他可引起神 经病的工业制剂包括二甘醇（急性吉兰-巴利综合征样表现）、烯丙基氯、二硫化碳、环氧乙烷和二甲氨基丙腈。除严重病例外，大多数由工业制剂引起的周围神经 病一旦毒素被清除，预后相对较好。
关键点
1对可能的中毒性神 经病的临床评估应重点关注暴露与症状之间的时间关联，并识别神经 病表型和非神经 病症状和体征。
2中毒性神经 病最常见的原因是酒精和药物，特别是化疗药物；传统和新型抗肿瘤药物都可能导致神 经病变。
3在许多情况下，去除相关毒素可以改善或防止进一步进展；如果缺乏相应的改善，应促使人们寻找其他致病原因。
4虽然生化测试很有用，它们可以提供辅助诊断的帮助，但不能取代临床病史和检查。
小结
中毒性神 经病包括 一组异质性病症 ，可导致显着的发病率和损伤。由于许多中毒性神经 病会随着致病因子的去除而改善，因此神经科医生必须能够识别它们。在大多数情况下，仔细询问病史和检查，注意病情演变的过程以及神经性病变和全身性变化的特征，就可以做出诊断。
针对不同的毒性物质及患者病情进行治疗，包括解毒治疗，对症支持治疗、营养神经治疗等。常用的解毒药物如阿托品（有机磷中毒）、金属络合剂（重金属）、高铁血红蛋白血症解毒剂（苯胺）、乙酰胺（氟乙酰胺）、甲酰四氢叶酸（甲氨蝶呤）等。值得注意的是很多急性中毒没有特效解毒药物，积极的对症支持治疗、保护重要脏器功能对于中毒患者的成功救治非常重要。
参考文献
孙彬彬等，脑与神经疾病杂志 2016年11月第24卷第11期
Smyth D，et al. Pract Neurol 2023;23:120–130.
