尽管肝脏被誉为人体中最坚韧的器官之一，但它同样可能因承受压力和自然老化而受损，进而诱发疾病、形成严重疤痕，甚至导致器官功能衰竭。
杜克大学的研究团队或许已解锁了肝脏再生的钥匙。他们利用小鼠模型和人类肝组织进行研究，发现老化过程会触发特定肝细胞的凋亡。令人振奋的是，他们成功利用一种实验性药物，在小鼠身上逆转了这一老化趋势。
这项发表于【自然·衰老】（Nature Aging）期刊的研究成果，为数百万因高胆固醇、肥胖、糖尿病等因素导致肝脏提前老化的患者带来了曙光。杜克大学医学院的杰出医学教授安娜·梅·迪尔博士（Anna Mae Diehl, M.D.）作为资深作者表示：「我们的研究揭示，老化并非不可逆转，无论年龄多大，都有改善的空间。」
深入解析肝硬化与MASLD
迪尔博士及其团队致力于探索非酒精性肝病如何逐步演变为肝硬化，这一过程伴随着肝脏的瘢痕化，最终可能导致器官功能丧失。他们指出，老化是非酒精性肝病患者发展为肝硬化的关键风险因素之一，这种疾病被统称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），全球约有三分之一的成年人受其影响。
通过小鼠肝脏的研究，研究人员发现了老化肝脏特有的遗传标记，这些标记与年轻肝脏截然不同。老年肝脏中，大量基因被激活，导致肝细胞——肝脏的主要功能细胞——逐渐退化。
「我们发现，老化促进了肝细胞中铁依赖性的程序性细胞死亡，即铁死亡。」迪尔博士解释道，「而代谢应激则加剧了这一过程，加剧了肝脏损伤。」
基于这一发现，研究人员进一步分析了人类肝组织样本，发现患有肥胖和MASLD的个体肝脏中也存在这些遗传标记，且病情越严重，标记信号越强。
尤为关键的是，MASLD患者肝脏中的关键基因被高度激活，促进了通过铁死亡途径的细胞死亡，这为研究人员提供了明确的干预靶点。
「我们找到了阻止这一过程的方法。」迪尔博士充满信心地说。
铁稳态抑制剂-1的试验与成效
研究团队再次将目光投向小鼠，让年轻和老年小鼠摄入易导致MASLD的饮食。随后，他们给一半小鼠服用安慰剂，另一半则接受名为铁稳态抑制剂-1的药物治疗，该药物旨在抑制细胞死亡途径。
治疗后的分析结果显示，接受铁稳态抑制剂-1治疗的小鼠肝脏在生物学特征上几乎与年轻健康的肝脏无异，这一效果在继续食用疾病诱发饮食的老年小鼠身上同样显著。
「这对所有人来说都是振奋人心的消息。」迪尔博士表示，「就像是让老年小鼠大快朵颐汉堡和薯条，而它们的肝脏却保持着年轻小鼠般的健康状态。」
此外，研究团队还探讨了肝脏中的铁死亡过程如何影响其他器官的功能，这些器官在MASLD进展过程中也常受到损害。他们发现，特定的遗传标记能够区分患病的心脏、肾脏和胰腺与健康器官，表明受损的肝脏会加剧其他组织中的铁死亡压力。
「综上所述，我们证明了老化通过增加铁死亡压力促进了MASLD的发展，而通过减轻这一影响，我们可以有效逆转肝脏损伤。」迪尔博士总结道。
该研究得到了美国肝病学会顶峰奖、美国国立卫生研究院及勃林格殷格翰制药公司的资金支持，其作者团队还包括Kuo Du、Liuyang Wang、Ji Hye Jun、Rajesh K. Dutta、Raquel Maeso-Díaz、Seh Hoon Oh和Dennis C. Ko等杰出科学家。
