2023ASH | 赵培起、王婷教授：ADC联合双抗治疗复发/难治性侵袭性淋巴瘤初现成效，解锁后线治疗方向 - 健康

2024-02-03健康

大B细胞淋巴瘤（LBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）均属于侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），近年来双特异性抗体、CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物（ADC）等新药和新疗法的出现为侵袭性NHL患者带来了新的治疗选择，正逐渐改善患者的生存期和生活质量。

维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）是全球首个靶向CD79b的ADC，近期第65届美国血液学会（ASH）年会上公布了一项Ⅱ期研究（NCT03671018）拓展队列的主要分析结果，显示维泊妥珠单抗联合1:1结构的靶向CD20/CD3双抗Mosunetuzumab（Pola-Mosun）治疗复发/难治性（R/R）LBCL和R/R MCL展现出持久缓解和可控安全性。医脉通特邀 天津医科大学肿瘤医院赵培起教授 、 上海交通大学医学院附属仁济医院王婷教授 进行解读与点评，详细内容整理如下。

本文亮点集锦

Oral 613：Pola-Mosun是一种有前景的免疫联合方案，适用于不适合移植R/R LBCL患者的二线及后线治疗 ^[1] 。

Oral 734：固定疗程的Pola-Mosun在既往接受过BTKi治疗的R/R MCL患者中可诱导高缓解率和持久的缓解，具有可控安全性，所有细胞因子释放综合征（CRS）事件均为低级别 ^[2] 。

ADC+双抗协同增效，开辟R/R LBCL和R/R MCL治疗新道路

Mosun是一种1:1结构的靶向CD20/CD3双特异性抗体，可重定向T细胞结合并清除B细胞，近期获FDA批准用于治疗R/R 滤泡性淋巴瘤（FL），在包括既往接受过CAR-T细胞治疗的R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中可获得42.0%的总缓解率（ORR）和23.9%的完全缓解（CR）率 ^[3] 。维泊妥珠单抗是一种靶向CD79b的ADC，与肿瘤细胞表面的CD79b结合后的复合物被内吞、转移到溶酶体，靶向递送微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）以清除B细胞 ^[1] 。在R/R NHL患者中，维泊妥珠单抗和Mosun单药均显示出显著的抗淋巴瘤活性和可控的毒性，且已有报告证实两药联合的安全性和疗效，是一种具有潜力的固定疗程、门诊治疗方案 ^[3] 。

图1 Mosunetuzumab作用机制

图2 维泊妥珠单抗作用机制

为进一步探索Pola-Mosun的疗效，研究者开展了一项开放标签、随机、多中心、Ⅰb/Ⅱ期临床试验，Ⅱ期扩展队列纳入了R/R LBCL、既往接受过布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗的R/R MCL患者 ^[1,2] 。2023 ASH大会上公布了该研究的初步结果，证明 Pola-Mosun方案具有良好疗效和安全性，对R/R LBCL及R/R MCL患者而言是一种耐受性良好的门诊治疗方案 。

【Oral 613】Pola-Mosun在高度难治的R/R LBCL患者中显示出高缓解率和安全性

在该研究的R/R LBCL队列中，患者至少接受过一线治疗（包括抗CD20单抗治疗）且不适合移植，疾病类型包括DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）、转化后的滤泡性淋巴瘤（tFL）和3b级FL，入组患者均接受固定周期的Pola-Mosun方案治疗。研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的最佳ORR。

图3 Pola-Mosun治疗R/R LBCL的给药方案

该队列共纳入98例患者，中位年龄为68岁，患者基线情况不佳，18.4%为HGBCL（包括双打击/三打击淋巴瘤），33.7%伴有大包块，51.0%为IPI中高危/高危，大部分（86.7%）为晚期疾病。患者 中位既往治疗线数为 2线，35.7%既往接受过CAR-T治疗，57.1%为原发难治患者（表1）。

表1 Pola-Mosun治疗R/R LBCL患者的基线情况

结果显示， IRC评估的最佳ORR和CR率分别为59.2%和45.9% ，中位随访23.9个月时，中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，达CR患者的中位CR持续时间（DoCR）未达到。

图4 Pola-Mosun治疗R/R LBCL患者的ORR和DoCR

Pola-Mosun可带来持久的缓解，也观察到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益， 所有患者的中位 PFS和中位OS分别为11.4个月、23.3个月 ， 对于既往接受过 CAR-T治疗的患者（n=35），中位PFS也可达到9.6个月 ，中位OS为15.2个月。

图5 Pola-Mosun治疗R/R LBCL患者的PFS和OS

图6 Pola-Mosun在既往接受过CAR-T细胞治疗患者中的有效性

Pola-Mosun不仅疗效显著，而且具有可耐受的安全性。治疗期间常见的不良事件（AE）包括疲劳、中性粒细胞减少和恶心等，无治疗相关的5级AE。在 18.4%的患者中观察到CRS事件，大多为1级且仅发生于第一周期。

图7 Pola-Mosun在R/R LBCL患者中的安全性特征

图8 Pola-Mosun在R/R LBCL患者中的CRS情况

【Oral 734】Mosun-Pola对既往接受过BTKi治疗的R/R MCL患者仍具有高度活性

该研究的R/R MCL队列同样具有积极结果，入组患者为既往治疗≥2次（包括抗CD20单抗、蒽环类或苯达莫司汀和BTKi治疗）且ECOG评分为0-2的R/R MCL患者 ^[2] 。研究主要终点为IRC评估的最佳ORR，次要终点为研究者评估的有效性、缓解持久性及安全性。

图9 Pola-Mosun治疗R/R MCL的给药方案

截至2023年7月6日，共纳入20例R/R MCL患者接受Pola-Mosun治疗，患者中位年龄为68岁，95%为Ann Arbor III/IV期，40%MIPI评分≥6，中位既往治疗线数为3线，35%既往接受过CAR-T细胞治疗，全部患者接受过BTKi治疗。

表2 Pola-Mosun治疗R/R MCL患者基线情况

结果显示，在疗效可评估的20例患者中， 总体人群的 ORR和CR率分别为75%和70%，高危MCL亚组的最佳ORR与总体人群基本一致（图10） ，中位达缓解时间为2.8个月，中位DoR为13.3个月，提示患者经Pola-Mosun治疗后早期达到CR且缓解持久，14例CR患者中11例在数据截止时仍持续缓解。

图10 Pola-Mosun治疗R/R MCL患者的缓解率

接受Pola-Mosun治疗患者在长期随访中表现出良好的PFS和OS获益，中位随访15.8个月时，中位 PFS可达15.8个月，中位OS可达17.9个月 ，其中一例多线复发MCL患者治疗后处于持续CR中（图12）。

图11 Pola-Mosun治疗R/R MCL患者的PFS和OS

图12 Pola-Mosun治疗一例既往接受9线治疗的MCL患者结果

在安全性方面，治疗中患者常见AE包括注射部位反应、疲劳、腹泻和CRS等，其中注射部位反应最常见，均为1~2级。9例（45%）经历过CRS事件，均为低级别，经托珠单抗和低流量氧气治疗后均在第一个治疗周期内消退。总体而言，Pola-Mosun显示出可控的安全性，未发现新的安全性信号。

图13 Pola-Mosun在R/R MCL患者中的总体安全性

图14 Pola-Mosun在R/R MCL患者中的CRS汇总

由此可见，Pola-Mosun方案在R/R LBCL和R/R MCL患者中带来高度持久的缓解，有望转化为生存获益，并且安全性可控。

专家点评

赵培起 教授

LBCL是最常见的侵袭性NHL，一线常使用R-CHOP或Pola-R-CHP等免疫化疗方案进行治疗，但约20-40%的LBCL患者对一线治疗无缓解或复发 ^[3] 。二线治疗可选择ASCT或CAR-T细胞治疗，但大约一半R/R LBCL患者不适合ASCT，即使顺利行ASCT也只有50%的患者能获得持久缓解，而大约50%患者在CAR-T细胞治疗后无反应或复发，亟需探索治疗新方案 ^[3] 。

*R-CHOP，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松；Pola-R-CHP，维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松；ASCT，自体造血干细胞移植

固定疗程的Pola-Mosun免疫联合方案在R/R LBCL和R/R MCL中展现出令人鼓舞的治疗效果，其中 R/R LBCL患者（包括既往接受过CAR-T细胞治疗的患者）出现持久缓解，CR患者的中位DoCR未达到，所有患者的中位PFS接近一年 ^[1] 。该方案在R/R LBCL中的进一步探索值得期待，另一项评估Pola-Mosun方案对比二线挽救化疗利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂（R-GemOx）方案治疗不适合移植R/R LBCL患者的Ⅲ期随机对照研究（SUNMO；NCT05171647）正处于入组阶段，计划入组222例患者，我中心也参与了该项研究，预计2025年5月30日初步完成，期待该研究结果为未来R/R 侵袭性NHL的治疗提供更多循证医学证据。

王婷教授

LBCL和MCL均为起源于B细胞的侵袭性NHL，其中MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性与惰性淋巴瘤的难治愈性特征，一线治疗后大约48%患者会出现复发或难治，患者通常会接受多线治疗，生存不佳，5年OS率为57%，OS较短的相关因素包括年龄≥65岁、ECOG评分≥2、高危MIPI、母细胞样/多形性组织学、Ki-67>30%和骨髓受累（P均<0.01） ^[4] 。深度缓解是改善MCL预后、获得长期生存的关键，近年来BTKi、双特异性抗体等新药的出现为MCL带来了新的治疗选择和希望。

Pola-Mosun方案是一种新型的免疫治疗方案，本次ASH会议公布的研究结果显示，该方案在既往接受过BTKi治疗的R/R MCL人群中具有良好的有效性和安全性， 且高危 MCL亚组也可获得与整体人群相近的缓解率 ，表明该方案具有治疗潜力。值得注意的是， 其中一例老年男性患者，尽管伴有母细胞样 MCL病史，Ki-67指数达60-70%且伴有TP53突变，既往接受9线全身治疗，应用Pola-Mosun方案12周后仍可获得缓解，且数据 截止 时仍处于 CR状态，缓解持久 ^[2] 。期待研究的深入，进一步验证Pola-Mosun方案在R/R MCL治疗中的获益,并探索这些新药与其他治疗手段的联合应用，惠及更多患者。