帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的以运动障碍为主的神经退行性疾病，临床上主要表现为静止性震颤、僵直、运动迟缓和共济失调等症状。PD的主要病理特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元进行性丧失及由异常聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）组成的路易小体的形成。导致PD的病因可能与遗传、环境毒素和衰老等因素有关。目前还没有有效的治疗方法可以阻止或完全逆转PD的发展。近年来研究发现，在PD患者和动物模型中出现自噬-溶酶体通路（ALP）缺陷，并且报道与PD发病机制密切相关的多个基因（如SNCA, LRRK2, PINK1, PARKIN等）与ALP的改变密切相关。然而，ALP缺陷与PD发病机制之间的联系以及PD中靶向ALP治疗的确切机制仍不清楚。济宁医学院李学智/焦凤娟团队在发表于【中国神经再生研究（英文版）】杂志2025年1期的综述中，首先总结了自噬发生机制及PD相关基因对自噬的影响。然后重点讨论了靶向ALP途径治疗PD的一些小分子化合物（如Rapamycin、LRRK2 kinase inhibitors、c-Abl inhibitor、Curcumin、Trehalose等）、基因（如TFEB、Beclin1、LAMP1、ncRNAs等）以及靶向降解α-Syn的纳米技术和靶向蛋白技术等，对PD中靶向ALP提供潜在的预防和治疗策略。
来自李学智/焦凤娟团队认为，虽然许多靶向ALP的小分子化合物在PD模型中发挥了神经保护作用，但他们调控ALP通路的具体分子机制还不清楚。此外，这些小分子药物是否能穿过血脑屏障，以及它们在大脑中的分布和生物活性也有待进一步研究。使用一些自噬相关基因的遗传操作来干扰或增强自噬能显著改善PD模型中的神经损伤，但也可能会产生副作用：例如Beclin1过表达可间接调节抑癌基因p53的表达。而且病毒载体本身在体内的代谢情况也需要明确。纳米药物的局部给药和/或给药是一种非常有希望应用于临床的治疗方法，但这些纳米药物能否有效穿过BBB仍是开发用于治疗PD的纳米技术的重要考虑因素。此外，明确在全身给药的情况下这些纳米药物能否有效穿过BBB并将有效的治疗剂量输送到特定部位并避免在其他部位产生不必要的积聚也非常重要。
文章摘要： 帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其运动障碍与α-突触核蛋白等聚集蛋白在神经元胞浆内沉积有关。作为细胞内降解的主要途径之一，自噬-溶酶体途径（ALP）在清除这些蛋白质方面发挥着重要作用。越来越多的证据表明，ALP的上调可能有助于清除α-突触核蛋白聚集体，并防止帕金森病多巴胺能神经元的退化。此外，与帕金森病发病机制相关的多个基因与 ALP 的改变密切相关。因此，ALP有望成为治疗帕金森病的治疗靶点。此综述主要描述了帕金森病相关基因对 ALP 的影响，以及靶向ALP的潜在化学和基因治疗策略在帕金森病中的应用。
文章来源： Jiao F, Meng L, Du K, Li X (2025) The autophagy–lysosome pathway: a potential target in the chemical and gene therapeutic strategies for Parkinson’s disease. Neural Regen Res 20(1):139-158.
