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四环素是从土壤放线菌中发现的天然产物，以其广谱抗菌活性而闻名，于1948年首次在科学文献中报道，在20世纪40年代末至1950年代初开始商业化并在临床上取得成功。目前常见的四环素类抗生素包括多西环素、米诺环素、四环素、地美环素（去甲金霉素）等。
除了抗菌，四环素类抗生素还具有抗炎和免疫调节等方面的作用，使其成为某些皮肤病和风湿性疾病的治疗选择，但对抗肿瘤T细胞免疫的影响仍有待阐明。
近日，日本大坂大学的Kota Iwahori团队发表在【癌症免疫治疗杂志】上的最新研究成果，揭示
四环素类抗生素可以通过增强T细胞受体信号传导、促进Zap70磷酸化，来增强T细胞的细胞毒性。体外实验提示四环素类抗生素与PD-1抑制剂具有协同作用，使用四环素类抗生素治疗小鼠时可增加肿瘤抗原特异性T细胞数量
。
论文首页截图
为了能够高效地给癌症免疫疗法找到合适辅助，科学家们不断尝试
老药再利用
。
例如，2型糖尿病治疗药物二甲双胍，有报告显示，它能通过刺激肿瘤浸润CD8阳性T细胞的线粒体活性来发挥免疫介导的抗肿瘤效；高脂血症治疗药物苯扎贝特，可以通过激活线粒体和细胞代谢来增加和维持小鼠肿瘤的细胞毒性T细胞的数量，从而增强PD-1抑制剂疗效。这些研究展示了现有药物在癌症免疫治疗领域的潜力，也为癌症治疗开辟了新的方向。
在这项研究中，研究者们采用双特异性T细胞接合器（BiTE）技术，评估不同培养条件下T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。
他们将健康捐赠者的外周血单个核细胞（PBMCs）与人胶质瘤细胞（U251）共培养，发现
与不添加四环素类抗生素相比，米诺环素、地美环素在0.1µM和1µM的浓度下能够显著增强T细胞，尤其是CD8阳性T细胞的细胞毒性
，增加其GzmB 、IFN-γ等杀伤因子的表达
；而在没有T细胞的情况下，四环素类抗生素不显示直接的抗肿瘤细胞毒性。
四环素类抗生素提高T细胞的细胞毒性
此外，体外结果还显示，
米诺环素与PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）的联合使用具有协同效应
，能够增强健康捐赠者的PBMCs和非小细胞肺癌（NSCLC）患者手术切除的肿瘤浸润T细胞的抗肿瘤活性。
从临床相关性来看，在接受EGFR-TKIs一线治疗后PD-1抑制剂治疗的EGFR突变型NSCLC患者中，与未接受米诺环素治疗相比，
接受米诺环素治疗的患者中位总生存期（OS）更长
（37.8个月 vs 18.6个月，p=0.041）。
四环素类抗生素使用与PD-1抑制剂治疗具有协同作用
以上结果表明，米诺环素具有增强免疫治疗敏感性的潜力。
进一步研究揭示了米诺环素的抗肿瘤免疫机制。研究表明，
米诺环素能够增强T细胞上的T细胞受体（TCR）信号传导，使其通路中关键信号蛋白Zap70的磷酸化和Nur77的表达增加
，从而增强T细胞的活性和细胞毒性，提升T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
另一方面，研究者们从188种能够与四环素类抗生素结合的蛋白质中，也找出了端倪。已有研究证明，肿瘤细胞分泌的半乳糖凝集素-1是抗肿瘤T细胞和自然杀伤细胞（NK）的有效抑制剂，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。这里表明，
米诺环素通过与肿瘤细胞表达的半乳糖凝集素-1结合，解除了抑制作用，间接增强了T细胞、NK细胞的细胞毒性
。
体外实验中，没有观察到PD-1抑制剂处理对TCR信号传导的这种影响，也就是说四环素类抗生素与PD-1抑制剂的作用机制并不相同。
研究者们利用乳腺癌、结直肠癌小鼠模型，评估了地美环素的药代动力学和抗肿瘤效果。结果显示，每天两次口服3、10、30mg/kg剂量的地美环素，
小鼠肿瘤体积明显小于未治疗对照组
，不同剂量间疗效差异不大；同时，观察到地美环素治疗
增加了肿瘤抗原特异性T细胞，且IFN-γ等杀伤因子水平提高，表明T细胞抗肿瘤活性得到增强
。
四环素类抗生素给药减少肿瘤体积
这些结果揭示，四环素类抗生素通过Zap70信号传导增强T细胞抗肿瘤免疫。不过四环素类抗生素要想成为免疫治疗的新帮手，
未来还需要进一步阐明其中潜在的作用机制，衡量四环素类抗生素带来的自身免疫副作用，以有助于新型癌症免疫疗法的开发
。
参考文献：
[1]https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008334
本文作者丨张艾迪
