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若一系列最新研究得以证实，并最终被广泛采纳，AD诊治或将进入一个全新的时代。
撰文丨凌骏
近一个月，国内阿尔茨海默病（AD）诊疗领域连续传来突破性进展。复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队、香港科技大学叶玉如教授团队接连公布研究成果，通过血液生物标志物检测，有望将AD的确诊提前至发病前15年。
「近年来随着临床科研的突破，有很多方式可以预防、延缓痴呆症的发生发展。」郁金泰告诉「医学界」，「但问题在于，AD患者通常只有在出现记忆、认知等明显症状后才会就医被确诊，此时可能已经太迟了。」
诊断AD是一个相对复杂的过程，包括进行一系列的量表测试，患者可能要接受PET、MRI大脑扫描，或通过脊椎穿刺进行脑脊液检测。去年年底，美国阿尔茨海默病协会制定了新的AD诊断、分期指南草案，呼吁采用更简单的方法确诊AD。
根据【2022年中国阿尔茨海默病报告】统计，我国60岁及以上人群中痴呆患者约1507万，其中AD患者达983万。疾病负担日趋严重，包括血液检测内的AD早期确诊也愈发受到学界关注。若一系列最新研究得以证实，并最终被广泛采纳，AD诊治或将进入一个全新的时代。
提前15年预警
「如果想在痴呆症早期就进行有效干预，那我们就需要进行这样的工作。」伦敦大学学院神经科学家Amanda教授在一份媒体声明中评价道郁金泰团队的研究，这项研究在今年2月12日发表于【自然·衰老】，【自然】主刊评价这项研究「标志着向能在早期无症状阶段检测阿尔茨海默病，及其他类型痴呆的血液检测方法迈进了一步。」
图：郁金泰在查房
为了能早期揭示阿尔茨海默病（AD）发病的蛛丝马迹，郁金泰团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院、英国华威大学，分析了英国生物银行数据库（UK Biobank）2006年至2010年间采集的52645名健康参与者血液样本。
「就像人们可以通过血液检测 胆固醇 、尿酸，以此进行提前干预，避免心脏病发作、痛风等各类疾病。」郁金泰说，「目前AD也有有效的干预方式，缺的是能大规模落地、准确的标志物筛查。」
研究显示，在平均14年多的随访中，1417位参与者被诊断为新发全因痴呆（ACD），691名患者被诊断为新发阿尔茨海默病（AD）。利用AI算法，团队在1463种蛋白质中确定了3种与痴呆症高度关联的血浆生物标志物，分别是GFAP（胶质纤维酸性蛋白）、NEFL（神经纤维丝轻链蛋白）和GDF15（生长/分化因子15）。
某些蛋白质水平的异常升高是痴呆症的警告信号。研究发现，基线GFAP较高的人，未来患痴呆的几率是常人的2.32倍。而早在AD确诊前15年，患者血浆中GFAP、NEFL和GDF15水平就开始明显偏离正常值。与健康人相比，全因痴呆患者的GFAP和NEFL水平随着时间推移上升得更快。
「即便使用痴呆症患者确诊前十多年的血液样本数据，算法也成功预测了包括AD在内的3种常见痴呆症，准确率约为90%。」郁金泰说，「血液检测是一种更为可及的检测方式，能在常规体检场景中应用，对高危人群的筛查和早期干预意义重大。」
在【自然·衰老】发布郁金泰团队研究后的一周，2月19日，香港科技大学同样宣布，该校叶玉如教授团队成功开发了一种新型血液测试，通过同时检测21种血液生物标志物水平变化，可早期鉴别AD，准确率达到96%。
紧接着2月22日，【新英格兰医学杂志】发表了宣武医院贾建平教授团队的研究，通过长达20年的中国人群研究，团队首次揭示了AD患者从无症状到有症状期，脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律。
研究显示，以Aβ（β 淀粉 样蛋白）靶点为例，AD患者与正常人群出现Aβ水平差异的时间，最长可追溯至发病前18年，而NFL（神经丝蛋白轻链）则在确诊前9年开始升高。出现这些变化后，患者才开始发生海马体萎缩，认知能力下降。
阿尔茨海默病可防可治
今年2月12日、2月22日，【自然】【新英格兰医学杂志】分别发表评论文章，对郁金泰和贾建平团队的研究成果予以了肯定。【新英格兰医学杂志】称，「确定这一系列生理事件发生节点，对于未来提供AD预防和治疗的启动时间至关重要。」「时机就是这一切，贾建平等人工作的重要性，无论如何强调都不为过。」
这一系列研究之所以引发极大的关注，郁金泰告诉「医学界」，「是因为在可预见的很长一段时间里，全球AD防控、治疗的成效，将和对患者起始干预的时间强挂钩。」
由于AD起病隐匿、脑内病理改变远早于症状出现，加上此前长期缺乏特效药，一直被公众认为是一种「不死绝症」，似乎只能听天由命。「但这是一种认知上的误区。」郁金泰说。
AD的发生发展可分为3个时期。包括「临床前期」，即脑内已经出现病理改变，但患者没有症状，「轻度认知障碍期」以及「痴呆期」，全病程可超过20年。目前公认的，能有效阻止AD发病的干预方式集中在临床前期和轻度认知障碍期。
2020年，经过历时5年，与国内外17个顶级专家团队合作研究，郁金泰团队牵头制定了全球首个AD循证预防国际指南，该指南通过包括血管危险因素控制及体重、血压、睡眠、锻炼、饮食管理等21种方式，至少能阻止了40%的AD发病。
而进入痴呆期，「常见的对症治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂治疗剂等，可以在早期显著改善认知的症状，提高日常生活质量。同时联用一些小剂量精神类药物，还可以解决痴呆病人可能出现的情绪和精神行为问题。」郁金泰说。
特效药领域，以仑卡奈、多奈单抗为代表的Aβ疾病修饰创新疗法在2023年被FDA（美国食品药品监督管理局）认定为突破疗法，前者于今年1月9日获我国药监局批准。后者也已在华申报，III期临床试验显示，近一半早期症状性AD病患（47%）用药后一年内没出现疾病进展。
「但这些治疗手段都是越早使用，效果越好。」郁金泰说，他每年要接诊4000多例AD患者，80%左右处于中晚期，已出现较明显的认知障碍等症状，「此时再进行药物治疗、生活方式干预等，虽然也能起到一定改善症状效果，但已无法阻止疾病发展，多数患者在1年后不可避免出现症状恶化。」
根据美国阿尔茨海默病协会的一份报告显示，阿尔茨海默病的早期诊断或将节省数万亿美元的医疗成本。但由于价格贵、操作繁琐、有创等原因，无症状或轻微症状人群不会轻易接受包括PET扫描，脊椎穿刺等检查。
「近年来，血液生物标志物在AD诊断中的作用越来越受关注，不少有着优异诊断性能前景的标志物被研发出来，且得到临床验证。」郁金泰说，「但相关外周血检测的准确性还有待观察。包括在不同临床队列人群中稳定验证，区分「阳性」「阴性」的血液学生物标志物截断值，也是目前研究的难点。」
血液检测，靠谱吗？
因为便捷、高效且创伤低的特性，阿尔茨海默病的血液检测逐渐成为学界的热门研究方向，被认为有望打开AD诊疗的新时代。
2022年，日本监管机构批准了该国首款AD血液检测试剂盒，该检测试剂只需10-30ml的血液，即可在17分钟内完成检测；美国FDA接连授予几款AD血液试剂盒突破性医疗设备认定；英国阿尔茨海默病协会则在去年年底宣布，将启动一个500万英镑的项目，目标是能够用一滴血、几秒钟就确定某人是否患有AD。
郁金泰团队同样表示，若本次研究后续进展一切顺利，半年后可应用到临床检测，筛查出AD高危人群。
但早期检测同样也引发了学界担忧。2015年荷兰学者发布的一项研究估计，超过10%认知正常的50岁人群脑脊液Aβ检测结果呈阳性，70岁及以上达到23%，而这些人多数一辈子不会患上痴呆症。
「关键是要找到一个准确，和痴呆症发病具有强直接关联性的标志物，并且有明确的干预手段，否则早筛反而会引起恐慌。」郁金泰说，「之前研究多集中在Aβ靶点，这几年逐渐发现外周血液Aβ在预测AD发病上的可靠性并不高。」
价格也是重点考量的因素，郁金泰表示，目前公认特异性较高，有前景的外周血生物标志物有包括pTau 217、GFAP等。有数据显示，pTau 217的检测价格大约在200-500美元。
「p-tau217的问题在于检测费用太高，GFAP价格便宜，但特异性稍逊色，要找到一个像‘血糖诊断糖尿病’一样高准确性和高可及性的黄金检测指标，还有很多研究工作需要进行。」
但郁金泰认为，随着生物技术的发展进步，这些只是时间问题。「一旦早期诊断能有重大突破，结合创新疗法，阿尔茨海默病有望成为一种能被攻克的疾病。」郁金泰说。
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