幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）是指儿童起病的病因不明确的慢性关节炎。实际上，今天认为 JIA 其实是一大类异质性疾病的组合；而不是既往以为的一种疾病。
不但如此，随着对疾病认知的深入，过去很多被诊断 JIA 病人被发现其实是被误诊了。比如，Blau 综合征就常常被误诊为 JIA。
来自中国重庆医科大学附属第一医院的一项研究发现[1]：
在 2008 年 5 月 1 日至 2021 年 6 月 1 日期间，123 例既往诊断为幼年特发性关节炎患者行靶向 NOD2 测序，最终发现有 Blau 综合征分子改变的有 21.1%（95% CI：14.9%，29.2%）。
该研究选择的是幼年特发性关节炎+葡萄膜炎，或幼年特发性关节炎+皮肤病变的患者。
该研究证实，既往很多被诊断幼年特发性关节炎的病人，其中不少（约 21%）其实是 Blau 综合征病人。
概述
Blau综合征（BS）由Edward Blau于1985年首次描述。在今天，我们把 Blau 综合征与早发型结节病（early-onset sarcoidosis ，EOS) 视作同一个疾病。
在 2001 年 Miceli-Richard C 等证实 Blau 综合征病人 是因为凋亡蛋白酶募集结构域包含蛋白 15(caspase recruitment domain-containing protein 15, CARD15) 的功能获得性突变所致[2]。后续的进一步研究，CARD15 又被叫作核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2（nucleotide-binding oligomerization domain protein 2, NOD2）。
NOD2 是细菌细胞壁成分胞壁酰二酞 (muramyl dipeptide, MDP) 的细胞内感受器。与 MDP 结合的 NOD2 寡聚化形成一种信号复合物，触发经典 NFκB 激活。
而 Blau 综合征并非自发性 NFκB 激活，也不表现出对 MDP 的敏感性增加。而是在暴露于其他不充足刺激（如干扰素 γ）时触发 NFκB，导致多种促炎细胞因子的生成增加[3]。
图：携带 Blau 相关 NOD2 突变细胞在暴露于不充足刺激（如干扰素 γ）时触发 NFκB，导致多促炎细胞因子增加。来源：参考 3。
从基因改变角度出发，我们对 Blau 综合征的认知较既往有较大改变。就如开篇所述，我们必须小心很多 Blau 综合征误诊。
来自中国的声音
Blau 综合征是一个罕见病，来自丹麦的研究提示其发病率约为每年每 10 万儿童约有 0.29 人。
中国没有流行病学调查数据。中国最早的病例报道来自 2008 年北京儿童医院的李彩凤等在儿科学术交流大会上的报告。
由于疾病的罕见性，因此 Blau 综合征患者的临床特征还不是很清楚。虽然不同学者都曾发布过患者临床特征总结。
比如，在 2022 年，李彩凤老师领衔的【中国儿童 Blau 综合征临床特点和治疗分析⁃全国多中心研究】[4]：
全国11家儿童医疗中心 ，2006 年 ５ 月至 2022 年 ４ 月住院的中国儿童 Blau 综合征患者 72 例被纳入研究。排除了「临床资料及 NOD2 基因检测结果不详者」。
35% 患者在 1 岁 前发病，全部患者均在 5 岁 之 前发病。27.28%（20/72）发热， 且在病程相对较早时间点 。
65.28% 有皮疹， 且绝大多数（97.22%，70/72）的皮疹出现在 ４ 岁之前。最常见为红斑和丘疹， 无瘙痒或压痛（76.60%，36/47）。
63 例（87.50%）有肉芽肿性关节炎， 62 例多关节炎，1 例少关节炎（仅双踝关节受累）。
26 例（36.11%）眼部受累， 2 例视力下降， 病程早期为角膜云翳、 充血（23.08%，6/26）， 后出现虹膜睫状体炎（15.38%，4/26）、 青光眼（7.69%，2/26）和白内障（7.69%，2/26）等。
11例（15.28%）肺部受累， 主要为肺间质改变。
本研究发现主要的基因突变类型为 ｐ.Ｒ334Ｑ 和ｐ.Ｒ334Ｗ。携带 ｐ.Ｒ334Ｑ 突变的患者有相对较高的发热和眼部受累发生率。在 ｐ.Ｒ334Ｗ 突变的患者中，有相对较高的皮疹发生率。
而 2014 年宋红梅老师根据北京协和医院的单中心研究 12 例 Blau 病人总结[5]：
12 例基因确诊患儿均有关节炎表现并伴多关节周围的囊肿，囊肿无压痛，有波动感。
7 例患儿具有典型的皮疹、虹膜睫状体炎及关节炎三联征症状；
3 例无皮疹；1 例无眼部症状；1 例仅表现为关节炎及关节周围囊肿而无其他症状。
4 例患儿有家族史，经父遗传。
基因确诊患儿全部有沿关节周围的多发囊肿，基本无反复发热出现，多数不伴有 C 反应蛋白 (CRP) 升高；
而另有 6 个临床疑似，但基因无突变患儿少见关节囊肿，多数有反复发热，全部出现 CRP 升高。
另外，基因确诊的病例里有 8 例患儿早期被误诊为 JIA。
结合国际研究的诊断建议
参考前述中国的病例总结，以及欧美最大病例数的总结 [6]，笔者总结 Blau 综合征的临床特征如下：
前提条件：
10 岁以内发病，尤其是 5 岁内发病；如确定 10 岁后才发病，可排除 Blau 综合征。
症状提示：
关节炎
腕、踝、膝、近端指关节的轻微症状性肿胀。也可能有其他关节受累，比如掌指关节、肘关节，以及少见的髋关节、脊柱关节。可伴有手指的进行性屈曲挛缩。关节和皮肤活检可见非干酪样肉芽肿。
多个研究都证实，关节炎是 Blau 综合征最常见的症状。来自美国的一项研究认为，腱鞘炎可作为提示Blau综合征的重要体征。
来自捷克的病例报道：（
A
）左眼角膜混浊，主要位于下半部（星号）。（
B
）右眼多发性虹膜肉芽肿（星号）。（
C
）对称性腕背肿胀。（
D
） 右眼后虹膜粘连（箭头）。（
E
） 位于右眼视网膜下半部和 （
F
） 左眼的脉络膜视网膜部分色素沉着萎缩性病变。来源参考8
皮疹
丘疹性红斑、轻度鳞状湿疹、棕褐色轻度鳞屑、鱼鳞样、结节性红斑都是其皮疹特征。
皮疹初期形态常为鳞片状红斑伴多发苔藓样丘疹，伴或不伴有瘙痒，可累及全身大片区域，后期皮疹可逐渐老化变白、脱屑，伴有皮肤干燥，粗糙，出现褶皱，部分被诊断为「鱼鳞病」。皮肤病理活检可表现为多核巨细胞浸润，为典型的肉芽肿表现。
皮疹是 Blau 综合征第二常见的症状。
图：皮疹特征。来源：参考 5。
一韩国患者的
红斑丘疹性皮肤病变和皮肤病理，来源参考7
（来自Jean L_ Bolognia 编著的【Dermatology】关于Blau综合征的经典图片 ）
眼睛病变
葡萄膜炎（前、中）最常见，再就是玻璃体炎症、脉络膜视网膜炎、视网膜血管病变。病情的后期可以有白内障，束带性角膜病变、青光眼等。
国内外研究都证实，眼睛病变是第三常见临床表现。
图：双眼角膜带状变性及虹膜粘连。来源：参考 5。
来自捷克的研究报告：（
A
） 3 个月时躯干和四肢出现肉芽肿性斑丘疹。（
B
） 12 岁时右眼视盘苍白和多灶性脉络膜视网膜病变（箭头），主要位于下半部。（
C
） 右眼中皮下角膜混浊的眼前节照片（箭头）和 （
D
） 14 岁时 SD-OCT 角膜切片上的可视化（星号）。（
E
） 11 岁时冠状 T2WI 和腮腺肿大（星号）。（
F
） 11 岁时冠状 T1WI + FatSat+ Gd 和浸润性泪腺增大，左侧更突出（星号），来源参考8
发热
北京协和的研究里发现 Blau 综合征患者不常见反复发热。但是这不意味着病人没有发热，李彩凤老师主持的多中心研究发现约 30% 有过发热；不过后者并没有反馈是否为慢性的反复发热。
国外的病例报道里，发热并没有被强调，但也有提及。根据我的理解，反复发热不是 Blau 综合征的特征。但曾经有非感染性发热是可能的。
其他
颅神经病变、动脉炎和内脏器官的肉芽肿性改变；
比如，中国复旦大学附属儿童医院的风湿科就报道病例：因高血压而发现肾动脉炎（17岁时），后续明确诊断为Blau综合征。
总结：
对于 10 岁内发病，有「关节炎、皮疹、眼病变」的任何 2 个者，都应怀疑 Blau 综合征。
如果只有其中之一，在排除了其他可能后也应怀疑 Blau 综合征。
而确诊 Blau 综合征则需要基因检测。
参考资料：
1，Zhenyu Zhong , Lingyu Dai , Peizeng Yang，et al.Molecular diagnostic yield for Blau syndrome in previously diagnosed juvenile idiopathic arthritis with uveitis or cutaneous lesions.Rheumatology (Oxford). 2023 Nov 6:kead596.doi: 10.1093/rheumatology/kead596.Online ahead of print.
2，Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M, et al. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat Genet 2001; 29:19.
3，Takada S, Kambe N, Kawasaki Y, et al. Pluripotent stem cell models of Blau syndrome reveal an IFN-γ-dependent inflammatory response in macrophages. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:339.
4，张俊梅， 赵晓珍，李彩凤等，【中国儿童 Blau 综合征临床特点和治疗分析-全国多中心研究】，【罕见病研究】，2022 年第 3 期，252-258
5，王薇 ，魏珉 ，宋红梅 ，邱正庆，【Blau 综合征患者 NOD2 基因突变及临床特点分析】，中华儿科杂志 2014 年 12 期
6，Rosé CD, Pans S, Casteels I, et al. Blau syndrome: cross-pal data from a multicentre study of clinical, radiological and functional outcomes. Rheumatology (Oxford) 2015; 54:1008.
7，Woojoong Kim , Eujin Park , Yo Han Ahn , et al. A familial case of Blau syndrome caused by a novel NOD2 genetic . Korean J Pediatr. 2016 Nov;59(Suppl 1):S5-S9. doi: 10.3345/kjp.2016.59.11.S5. Epub 2016 Nov 30.
8，Michaela Brichova， Aneta Klimova，et al. Blau Syndrome: Challenging Molecular Genetic Diagnostics of Autoinflammatory Disease. Genes (Basel). 2024 Jun; 15(6): 799. Published online 2024 Jun 18. doi: 10.3390/genes15060799
