全球范围内每年手术量超过２．３４亿次，麻醉及舒适化治疗的出现极大减轻了手术所产生的生理及心理的创伤，使得所有年龄组患者在疾病相关诊断和促进现代复杂外科手术发展成为可能。
麻醉药物和镇静药通过与神经递质相互作用 ，影响不同大脑区域之间的神经元整合进而影响中枢神经系统。
全身麻醉药物的主要作用机制是通过抑制NMDA受体，对中枢神经系统产生可逆性的抑制，从而实现镇静镇痛的效果。现阶段认为麻醉对神经系统的认知并发症主要集中于老年时期和婴幼儿时期。 在老年人中涉及的认知障碍包括术后谵妄和术后认知功能障碍。
术后认知功能障碍是一种影响术后早期的急性和短暂性紊乱， 主要表现为记忆、注意力和认知在更长的时间内出现更微妙的恶化。
观察到的PCOD发生率为10％-45％，随年龄和手术复杂性／风险的增加而增加。术后认知功能障碍的机制尚不清楚但其不同于婴幼儿。婴幼儿GA暴露后的神经认知障碍并非表现在术后早期， 而是在术后很长一段时间后，一部分研究甚至随防至成年。
在过去的20多年里， 动物研究的证据表明发育中的大脑暴露于NMDA受体拮抗剂或GABA受体激动剂可导神经凋亡和神经退行性变。
在幼年啮齿类及非人类灵长类动物身上使用全身麻醉药物或镇静药会影响其神经元突触的形成，破坏糖原和神经网络， 诱导线粒体和内质网的损伤促使神经细胞凋亡，并引起长期神经发育障碍
同时全身麻醉剂产生的神经毒性，会造成幼年啮齿类动物学习、记忆、注意力、执行力的损害以及行为异常。 审查发现，啮齿类动物的大脑发育时间为数周。
人类大脑发育时间为数年；且许多啮齿类动物模型麻醉暴露时间很长，相当于类暴露于麻醉数周或数月，这和临床实际情况不太相符。因此后续又有研究将啮齿类动物暴露于吸入麻醉药七氟醚30min， 研究发现短时间暴露于七氟醚不会对小鼠的行为发育造成明显的影响
但可能会诱导脊柱密度和突触可塑性的细微变化。人类和啮齿类动物神经网络的复杂性存在明显差异， 人脑的神经网络更加神秘复杂
在深入了解啮齿类动物数据与人类的潜在相关性时不能完全依赖啮齿类动物数据，因此更多的研宂对象随之倾向于非人类灵长类动物。现阶段灵长类动物研究己表明，在大脑发育的关键时期， 单次麻醉暴露会导致非人类灵长类动物大脑功能长期损害
在大脑发育的关键时期进行全身麻醉可导致随后的功能障碍。这些变化在几种不同的全身麻醉药物使用效果中均可见到， 且随着暴露时间的延长而增加。
不但单次长时间接触全身麻醉剂会导致认知缺陷，而且在神经发育的关键时期多次、短时间的麻醉暴露也会导致神经认知严重受损。神经发育有其特殊的时间窗， 相同的麻醉方案在突触形成的高峰期可对动物的神经网络造成重大损害
但在突触形成的其他时间点造成的损害则小得多。并保持麻醉平面与可行外科手术水平。相较晚期发育阶段的猴子， 氯胺酮诱导的神经元死亡在早期发育阶段的猴子身上作用更明显。
后续的研究针对产后５天或６天暴露于氯胺酮的灵长类动物，在接下来几年的随访观察中发现这些动物包括学习、精神运动速度、概念形成和动机在内的认知发育方面存在长期的障碍。 虽然持续24小时的麻醉暴露在手术室中不常见，
但时常用于重症监护室里接受镇静治疗的危重儿童， 因此也值得临床工作者们的关注。值得关注的是，一项年龄匹配的队列研究指出，即使显著缩短暴露时间，即在妊娠120天或产后第６天暴露于氯胺酮５小时，也会导致大量的神经细胞凋亡。
对于３岁以下GA的儿童，神经发育或行为障碍发生的可能性是对照组的两倍多。一些研究者认为麻醉会对儿童神经认知方面产生不利的影响， 另一些研究者们则对此观点持怀疑态度
直到关于单次麻醉暴露的一项权威研究的出现为婴幼儿单次GA暴露与后期神经发育的关系提供了切实证据。同时这一发现得到了第二大权威研究GAS研究的证实。GAS研究是一项多中心随机临床试验， 比较了清醒区域麻醉与GA下接受腹股沟疝修补术的婴儿
２岁和５岁时神经发育的结果。同时第三大权威研究—MASK研究， 主要结局也显示３岁前单次麻醉暴露与一般智力差异无关。
但针对麻醉暴露次数的次要结局中发现在相比于单次GA暴露，多次GA暴露的儿童中，处理速度和精细运动能力有所下降；但其他领域没有差异。接受多次GA儿童的父母报告显示， 儿童与执行功能、行为和阅读有关的问题有所增加。
因此他们提出了一个假设，即多次GA暴露与行为和学习困难相关等的特定神经心理学领域的变化有关。此外， 瑞典的一项大样本调查发现，与单次GA暴露相比
两次GA暴露的风险比为1.59， 三次及三次以上的风险比2.60 ，该研究认为麻醉暴露次数的增加与后期学习障碍的风险增加有关。但我国台湾的一项研究认为两岁以前麻醉暴露次数和年龄与后期的神经发育结果均无关联。
一项荟萃分析评估了GA与特定神经发育领域缺陷之间的关系，研究发现GA组中多次麻醉暴露较单次麻醉暴露神经发育障碍的发病率更高，然而， 针对麻醉暴露次数
此研究只纳入五篇文章，且没有评估暴露于GA的患儿年龄之间的差异。另一项前瞻性研究的Ｍｅｔａ分析表明，单次GA与行为问题风险增加有关？但该研究没有涉及多次GA与结局之间的关系。 虽然单次麻醉暴露是否会对神经发育产生不利影响尚无一致性结论
但没有确凿证据表明GA对儿童期的神经发育会构成重大风险。尽管数据好坏参半，并且研究结果可能受混杂因素的影响， 但结合目前几项权威研究结果
单次短时间的麻醉暴露很可能不会导致后期严重的神经发育障碍。近年来已有多项研究探寻婴幼儿GA与神经发育之间的关系， 但针对麻醉暴露次数及４岁以前麻醉年龄对后期神经发育的影响尚无一致性结论
因此，本META分析的目的是通过总结和分析当前可用的临床和流行病学证据， 更深入、全面地评估麻醉暴露次数和初始麻醉暴露年龄对神经发育的影响。
本研究通过总结分析近15年的临床队列研究数据，探究无严重外科疾病的患儿４岁以前全身麻醉暴露与后期神经发育结局之间的关系。本研究的创新性在于所选用的文章均既包括单次又包括多次全身麻醉， 极大限度上减少了混杂因素的影响。
总的来说本荟萃分析揭示了以下两个重要发现：第一，４岁前的GA暴露与后期神经发育障碍的风险增高有关， 且回归分析显示
儿童神经发育障碍的风险随麻醉暴露次数的增加而显著增加；第二，更早的麻醉暴露年龄可能不会增加后期神经发育的风险。 针对麻醉持续时间的相关研究
我国台湾的一项大型队列研究通过比较２岁以前接触全身麻醉的儿童，麻醉持续时间２小时，２－４小时，及＞４小后期神经发育的结果， 发现随着麻醉累计时间的延长儿童多动障碍的风险有所增加。
研究显示全麻暴露超过３小时后期诊断ＡＤＨＤ发病率是未暴露儿童的２．４３倍。全麻累计时间超过１５小时， 会导致４２％的患儿出现认知障碍％。
因此麻醉持续时间也是影响后期结果的一项重要的因素。一项研究考察了总剂量相同的丙泊酚，单次使用或分为七次使用结局的差异；与单次相比接受多次麻醉大鼠空间学习和海马功能下降。 将新生小鼠以较低浓度暴露于地氟醚、七氟醚或异氟醚持续６小时
相较于七氟醚或异氟醚，地氟醚引起更严重神经变此外非人类灵长类动物研究发现与相同暴露时间的异氟醚相比， 丙泊酚暴露５小时整体神经元退行性变的程度略低。
比较不同麻醉药的相对毒性，可以帮助识别出危害较小的药物，在临床实践中少用或不用危害较大的药物， 从而减轻麻醉药物对儿童的伤害。
通过前期调研发现，针对全身麻醉与神经发育相关的研究主要于，发布警告信息之后涌现且随着麻醉药物的不断更新，麻醉药物的精度更高，不良反应更少，相较十几年前的GA药物已经取得较大改进。 根据前期调研时发现中文数据库中针对此领域的研究甚少。
且局限于单次麻醉，未及多次麻醉暴露的相关研究；因此为了减少不必要的工作量，本次Ｍｅｔａ分析仅检索了国外期刊发表的英文文献， 可能存在语言偏倚。
此外本荟萃分析纳入的研究全部为队列研究，研究的非随机性是本文的另一个局限；而且除了麻醉的潜在神经毒性外，神经发育的结局也受控于其他混杂因素，这些因素包括但不限于手术类型、性别、 麻醉暴露持续时间、家庭经济状况和父母教育水平等之间的差异。
但由于纳入的研究均为队列研究，各研究对象均根据不同的因素进行了相应的匹配，因此结局数据也均为调整后的数据， 降低了混杂偏倚。
最后，由于纳入的研究在试验方法和神经发育测量方面存在差异，这使得进行荟萃分析相当困难，这表明我们的分析中存在不可避免的错误。最后， 尽管存在一些局限性，但本项荟萃分析尽可能科学地报告了一些有意义的发现
麻醉暴露次数的增多会导致儿童随后的学习或行为问题增加。 尽管有大量行为证据表明认知和情感发育受损
但科学界目前无法证明细胞水平上观察到的形态和功能障碍与行为发育障碍之间的相关性和因果关系。为了更好、更准确地评估麻醉暴露与神经发育缺陷之间的联系， 需要对多次麻醉暴露的影响做进一步的研究。
为了提高GA暴露儿童神经发育的安全性，研究人员下一步应继续探寻更加适宜的麻醉方式或神经保护药物， 降低GA药物对儿童造成的神经毒害。
一项研究发现，右美托咪定会提供显著的保护作用，而５ｐｇ／ｋｇ或更高剂量会增加吸入七氟烷后新生大鼠的死亡率。虽然右美托咪定是目前公认的具有潜在神经保护作用的镇静剂， 但大剂量右美托咪定引起的不良反应和神经毒性尚需进一步研究。
最近的临床前研究表明，NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素可减轻新生大鼠麻醉诱导的认知障碍。 辅酶Ｑ１０可以缓解七氟醚引起的线粒体功能障碍
锂的使用也可通过降低超氧化物浓度，阻止异氟醚在非人灵长类动物中诱导的神经细胞凋亡。 妊娠期间暴露于麻醉剂的大鼠， 通过怀孕期间的跑步运动可以通过增强组蛋白乙酰化和激活下游信号传导来改善产后神经认知障碍
减轻由于反复七氟烷暴露导致的出生后胎儿空间依赖性学习障碍和记忆障碍。虽动物研究已经显示多种药物及麻醉方法的神经保护功能， 但是否可以将这些保护措施应用于儿童
仍需要更多前瞻性临床试验和大规模多中心临床研究来证实。为了降低麻醉药对儿童神经发育的影响，不仅仅需要简单地应用药物干预和治疗，更需要通过改善或诱导内源性生理保护环境，从根本上减弱或消除神经发育障碍的风险。
