病历摘要
患儿，女性，7岁，因「发热伴皮疹2周」入院。 入院前2周患者不明原因出现高热，发热持续5天，伴斑丘疹，皮疹从躯干部位逐渐蔓延至面部、下肢，遂就诊于当地，考虑「细小病毒感染」可能，予以处理后（具体不详），患者体温下降，入院前3天患者再次发热，体温最高达40℃，遂至我院急诊就诊。
既往诊断为「慢性莱姆病」，已接受数个疗程抗生素治疗，6周前开始予以阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺 甲 噁 唑 治疗。其余病史无特殊。
体格检查： 无中毒面容，躯干和背部出现弥漫性斑丘疹，不伴脱屑，四肢未受累。 无面部水肿、结膜炎或粘膜受累（图1）。 双侧颈部淋巴肿大 ，扪及一大于1.5 cm的淋巴结。 弥漫性腋窝和腹股沟淋巴结肿大，伴压痛。
图1 患者就诊时的皮疹表现
诊疗过程
初探：马脚显露
入急诊后，停用患者既往家庭用药，予以广谱抗生素静脉输注。 基于患者发热时间长、皮疹、颈部淋巴结肿大的临床表现，考虑诊断为「不完全性川崎病？」 ，予以静脉注射免疫球蛋白(2g/kg)，并完善超声心动图，结果未提示冠状动脉瘤。但患者仍持续发热。继续完善检查，结果示： 全血细胞减少、高铁蛋白血症、 转氨酶升高、 凝血异常、 异型淋巴细胞，红细胞沉降率(ESR)下降。骨髓活检未提示恶性肿瘤、噬血。细菌、病毒筛查提示：人疱疹病毒- 7型(HHV-7)阳性。胸部X光检查正常。结合上述检查，考虑诊断 「噬血细胞综合征？」 。那么，是什么原因导致的噬血细胞综合征？
图2 就诊期间的用药情况、体温变化、实验室检测指标变化
注：CRP：C反应蛋白，AST：天冬氨酸氨基转移酶；Ferritin：铁蛋白
再探：揭秘幕后元凶
患者病情持续恶化，并出现 血流动力学不稳定、多器官功能障碍(肝功能障碍、炎症性肠梗阻) ，随后转入儿科重症监护病房，并予以给予1剂阿那白滞素(3.7 mg/kg)治疗噬血细胞综合征。患者连续4天静脉注射甲基强的松龙(30mg/kg/剂)后病情好转。此时，我们再次回顾病史，患者近期有阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺 甲 噁 唑 用药史（4周），以 发热、皮疹、淋巴结肿大 为主要临床表现，病程中出现 血液系统异常 、 内脏受损（肝脏、胃肠道） ，病原学筛查提示 HHV- 7阳性 ，因此，考虑患者的临床表现是 由阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲 噁 唑 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）所致，而噬血细胞综合征则考虑为继发于DRESS。
惊险再次发生
甲基强的松龙（30mg/kg/d）连用4天后，减量为2mg/kg/d连用5天，在切换为口服强的松1天后，患者再次出现弥漫性皮疹（图3），炎症标志物恶化，伴嗜酸性粒细胞明显升高，进一步支持DRESS的诊断。在增加激素用量后，患者症状改善。之后强的松在3个月内逐渐减量，无症状复发。诊断DRESS后12个月，患者恢复良好，未出现DRESS相关远期后遗症。
图3 激素减量期间再次出现皮疹（入院第15天）
讨 论
DRESS 是一种少见且可危及生命的 药物不良反应， 其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害 ，其确切发病率不详（其中 抗癫痫药物及磺胺类药物约为1/10000 ）， 致死率可达10%。 临床上具有 药物过敏和病毒感染的复合特征 ，呈现多样化表现，易误诊误治。 皮肤症状 一般于服用致敏药物后 2～6周（平均3周） 出现。早期皮损多为 泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹 ，也可为 湿疹样或荨麻疹样 ，少数可出现 无菌性脓疱和紫癜 等损害，严重者可出现类似 剥脱性皮炎 、 Stevens-Johnson综合征（SJS） 、 中毒性表皮坏死松解症（TEN） 等皮损。约25%的患者可出现 面部、眼睑和/或手部水肿， 这些体征对本病的早期诊断具有一定意义。
临床实践中，在 DRESS背景下发生的噬血细胞综合征 存在明显的 诊断不足现象 。 10-30%的DRESS患者存在血细胞减少，其中有部分患者可能合并了噬血细胞综合征。 虽然停用可疑药物是DRESS的主要治疗方法，但可能无法阻止与噬血细胞综合征相关的潜在细胞因子风暴，故可能还需要使用皮质类固醇，必要时加用免疫抑制药物(即环孢素和IL-1阻断剂)，以降低噬血细胞综合征发病率和死亡率。 此外，鉴于本例患者在激素减量时出现疾病迅速加重，因此，建议缓慢减少激素用量以防止复发。
值得注意的是，约 1/3 的DRESS 患者 没有表现出嗜酸性粒细胞增多症 ， 尤其是合并DRESS相关噬血细胞综合征的患者 ，这些患者由于白细胞减少，更可能表现为正常的嗜酸性粒细胞计数。
若DRESS及其触发因素未能被识别，患者可能会无意中再次暴露，导致疾病复发。 常见的可能引起DRESS的药物包括抗癫痫药物、降尿酸药物、抗菌药、抗反转录病毒药物、解热镇痛药、镇静类药物、靶向药等， 近年来一些新开发的药物也逐渐被报道。国内学者对45例DRESS患者的临床特点进行分析，结果显示DRSS常见致敏药物包括 别嘌醇、抗结核药及头孢菌素 。在本案例中，阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄啶/磺胺甲甲噁唑是常用的口服抗生素，与DRESS的相关性不如其他药物(如卡马西平、磺胺类药物和哌拉西林/他唑巴坦)强。然而，长时间的服用这些药物使患者易发生DRESS。 故临床医生在处方时需要保持警惕，即使是需要常用的口服抗生素，也要认识到潜在的不良影响。
此外，需要重视并密切关注DRESS的器官损害情况。 DRESS可能累及所有器官，但与噬血细胞综合征的其他病因相比，DRESS更容易累及胰腺和甲状腺。DRESS的 长期并发症 需要密切监测，患者更有可能出现 自身免疫性疾病，如甲状腺疾病、I型糖尿病和系统性红斑狼疮等。
参考文献：
1.Pope EI, Au H, Levy DM, et al. Case report: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)-induced hemophagocytic disorder. Front Pharmacol. 2022 Nov 9;13:1023522. doi: 10.3389/fphar.2022.1023522.
3.中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会. 药物超敏反应综合征诊治专家共识. 中华皮肤科杂志，2018，51(11):787-790. DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2018.11.002
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