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伴随着医学和公共卫生领域的不断进步，全球人口老龄化程度日益加深。世界卫生组织的预测数据显示，到2030年，全球每6个人中就有1人年龄超过60岁；到2050年，60岁以上人群的数量将增加一倍。伴随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（AD）的发病率也在不断升高。
尽管近几十年来我们对AD的发病机制有了更为深入的理解，但截至目前AD仍然缺乏有效的治疗策略。近日，【自然-医学】（Nature Medicine）发表重磅综述文章，总结了阿尔茨海默病治疗的重要进展。
截图来源：Nature Medicine
综述强调，截至目前AD仍然缺乏有效的治疗策略，而这可能与几方面因素有关：
首先，在AD症状发作前约20年，淀粉样蛋白沉积便已经开始致病性蓄积，也就是说当我们发现的时候，AD已经处于较晚期的阶段。值得关注的是，对于伴有轻度AD症状的患者而言，尽管清除淀粉样蛋白可以减缓认知功能下降，但却并不能阻止疾病的进展。
其次，虽然临床科研人员已经开发了能够清除淀粉样蛋白积聚的潜在干预措施，但截至目前，我们尚缺乏有效措施来修饰认知功能下降的另外两个主要驱动因素：「tau蛋白病理」和「免疫反应」。
最后，当一个人的认知功能开始衰退时，年龄越大，非AD病理因素在其中发挥的影响也就越大。
因此，在临床症状出现前发现AD患者、综合治疗AD病理因素和非AD病理因素，对于避免全球AD患者数量的增加具有至关重要的意义。
AD两大标志物
淀粉样斑块沉积和tau蛋白缠结是AD两大标志物。淀粉样蛋白异常沉积通常在AD发病前几十年出现，而在认知障碍发生的前几年时间大脑新皮质会出现tau蛋白积聚。
综述指出，大脑中tau蛋白积聚的位置同样与局部萎缩和认知功能缺陷密切相关。目前，美国FDA已经批准正电子发射断层扫描（PET）示踪剂用于识别淀粉样斑块沉积和tau蛋白病理缠结，从而助力于AD的诊断。
图片来源：123RF
AD治疗最新研究进展
综述指出，鉴于目前已经问世的抗淀粉样蛋白抗体（主要作用机制为清除大脑中的淀粉样蛋白）的疗效和安全性特征，我们有必要进一步深入理解驱动神经变性的机制，并改善症状性AD患者的预后。抗β淀粉样蛋白抗体（包括lecanemab和donanemab）在大型3期临床试验所有主要和次要终点中表现出的临床益处，体现了将「清除淀粉样斑块」作为临床前AD预防策略的可行性。此外，针对β淀粉样蛋白下游或平行机制的其他治疗方法，如抗tau和抗炎策略，也是AD患者潜在的治疗途径。
靶向淀粉样蛋白进展
与安慰剂治疗相比，β-分泌酶和γ-分泌酶抑制剂并不能为AD患者的认知功能带来有益变化，这可能是由于分泌酶存在多个下游靶点。而除β-分泌酶和γ-分泌酶抑制剂外，目前已有多种抗β淀粉样蛋白单抗已经进入3期随机对照试验。
在这些3期试验中，EMERGE和ENGAGE试验（治疗药物为aducanamab）证实，患者的脑淀粉样斑块得到一定程度地清除。此外，在轻度认知障碍和轻度AD患者中开展的Clarity AD试验是「首个」明确证实抗β淀粉样蛋白单抗（lecanemab）临床疗效的3期试验。分析结果显示，治疗18个月后，患者AD症状严重程度（基于CDR-SB量表）减轻了27%，多项认知和日常生活活动指标改善了25%~40%。同样，TRAILBLAZER-ALZ2 3期研究显示，与安慰剂相比，接受donanemab治疗的早期AD患者认知功能衰退症状有所减缓。
综述强调，我们有必要进行长期随访研究，以了解清除淀粉样蛋白对轻度认知障碍和AD患者的最大益处。此外，抗淀粉样蛋白疗法的安全性问题同样值得关注，未来我们或许可以针对淀粉样斑块的其他成分（如APOE）进行治疗，从而进一步提高抗淀粉样蛋白疗法的安全性。
靶向tau蛋白进展
Tau同样是AD领域一个非常有吸引力的治疗靶点。目前临床科研人员已经提出了针对tau的多种作用机制，包括特异性去除病理性tau、降低tau的产生、通过微管稳定或抑制翻译后修饰来促进tau的生理功能。然而，迄今为止，还没有tau靶向疗法在临床前或早期AD中显示出明确的临床疗效。综述指出，这可能是由于目前这些疗法并无法减少神经元中致病形式的tau的积累。目前，下一代抗tau主动和被动免疫策略正在积极开发中。
靶向tau的另外一种策略是全局降低tau蛋白表达，例如，使用反义寡核苷酸（ASO）靶向并降解tau mRNA转录物。临床前小鼠模型研究显示，靶向tau蛋白的ASO降低了tau蛋白水平并逆转了病理性tau的沉积。目前已有lb期研究证实tau ASO在人类中的安全性，且总tau和pTau181可呈剂量依赖性减少。
AD重在预防
AD重在预防。里程碑式研究——芬兰预防认知障碍和残疾的老年干预（FINGER）研究已经证明了预防策略的有效性。该研究分析结果显示，以饮食、运动、认知训练、血管风险监测为基础的综合干预策略可以改善或维持老年风险人群的认知功能。
2022年，美国心脏协会（AHA）发布科学声明，将「生命简单七法则（LS7）」更新为「生命八要素（LE8）」。LS7包含7种可改变的健康状况或健康行为，分别为健康饮食、有规律的身体活动、不吸烟、健康体重、血脂水平正常、血糖正常、血压正常。LE8在原来LS7的基础上新增了睡眠健康。
需要指出的是，LE8是改善和保持心脑血管健康的关键措施，更好的心脑血管健康将有助于降低患心脏病、中风和其他主要健康问题的风险。
▲生命八要素及理想状态（截图来源：参考文献[1]）
小 结
整体而言，综述作者对未来AD的研究进展持乐观态度。综述强调，目前围绕AD发病机制、病理标志物的研究，以及相关随机对照试验正在积极展开，这些研究有望为AD的预防和治疗提供有效策略。
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[1] Self, W.K., Holtzman, D.M. Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease. Nat Med 29, 2187–2199 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02505-2
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