长寿，仅仅是活得比较久吗？答案是否定的。
自 20 世纪以来，人类的预期寿命得到了显著延长。但是，健康寿命（即健康状态良好的寿命）和预期寿命之间仍然存在较大差距（大约为 9 年左右）。
另外，预期寿命的延长并不意味着健康寿命也得到了相应的延长。有研究显示，2011 年至 2017 年之间英国女性的预期寿命增加了 4 个月，而健康寿命却减少了 3 个月。
因此，在延长预期寿命的同时也能提高生活质量即延长健康寿命，是抗衰老研究的重要目标。
也有研究预测：每当健康寿命延长一年，就能带来 38 万亿美元的效益，这更加说明了延长健康寿命的重要性。也就是说，「活得长」且「活得好」才是真正的健康型长寿。
最近，美国康涅狄格大学徐铭教授和团队， 发现间歇性地清除 p21 高表达细胞，能将老年小鼠的剩余自然寿命延长 27% ，即让小鼠活到 43 个月之久，相当于人类的 130 岁，并能降低 43% 的死亡风险。
图 | 徐铭和团队（来源：徐铭）
细胞衰老：是机体衰老和衰老疾病的「罪魁祸首」
多年来，该团队一直致力于细胞衰老和抗衰老研究。此前，他们发现细胞衰老是导致机体衰老和衰老相关疾病的重要因素。
利用衰老细胞的抗凋亡特性，他们发现达沙替尼联合槲皮素（第一代 senolytics），能够以特异性的方式清除体内衰老细胞，并能延长老年小鼠的自然寿命。
同时，他们建立了 p21 -Cre 转基因小鼠模型，利用该模型可以在小鼠体内示踪、调控、以及清除 p21 高表达的衰老细胞。
p21 和 p16 ，是衰老细胞的两个重要标记。然而，它们在衰老和衰老相关疾病中的分布和作用都有所不同。
基于上述 p21 -Cre 小鼠模型，课题组曾发现： p21 高表达的衰老细胞，在老年小鼠各个组织中都有不同程度的积累。
因此，带着延长健康寿命的任务，他们开展了本次新研究：即探索 p21 高表达细胞在机体衰老中的作用，并在体内清除 p21 高表达细胞之后，针对小鼠的自然寿命和健康寿命开展研究。
通过本次研究，他们也想重点关注通过清除 p21 高表达细胞，能否改善机体生命晚期的健康状态。
就目前关于延长寿命的研究来说，绝大部分只探索了衰老干预之后短期内某个时间点和几个时间点的健康状态，所以生命晚期的健康状态无法被准确评估。
同时，短期的改善也并不能代表生命晚期的健康状态会得到提升。
为此，本次研究采取每月定期观测小鼠的身体机能的方法，旨在进一步探索生命晚期的健康状态，并通过清除 p21 高表达细胞来改善生命晚期的健康状态。
据了解，与在小鼠早期阶段清除 p21 高表达细胞相比，在小鼠老年阶段开始清除 p21 高表达细胞的策略更加具有临床转化意义。
另外，与清除 p16 高表达细胞只能延长中位寿命相比，清除 p21 高表达细胞可以同时延长老年小鼠的中位寿命和最长寿命，通过此该团队进一步阐明了体内衰老细胞的异质性。
在针对小鼠健康状态的评估上，课题组检测了身体机能、代谢功能和组织病理等。
并针对小鼠的身体机能进行终身动态检测，亦利用多种统计方法证实了清除 p21 高表达细胞对于延长健康寿命的作用。
目前，在诸多延长寿命的衰老干预策略之中，部分策略的原理是减缓单一疾病的引起，比如降低淋巴瘤等肿瘤的发生率。
而本次研究利用单细胞转录组测序等手段表明，慢性炎症是 p21 高表达细胞在机体衰老中发挥作用的关键机制。
而且，清除 p21 高表达细胞后小鼠尸体的病理结果并未发生明显变化。
这更加说明：清除 p21 高表达细胞的方法，能够通过减少机体炎症从而延缓衰老，这比通过减轻单一疾病来延长寿命的方法更有效。
截至目前，包含该团队在内的多支研究组都已经证明了衰老细胞在机体衰老中的作用，并发现清除衰老细胞可以延长自然寿命。
本次研究则进一步证明：清除 p21 高表达细胞可以显著延长自然寿命和健康寿命。
鉴于健康寿命的重要性，未来可以将 p21 高表达细胞作为体内细胞靶点，促进健康寿命的进一步改善。
当下，除了通过药物比如 senolytics 来清除体内衰老细胞以外，利用免疫细胞比如 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法）细胞来清除衰老细胞也得到了广泛关注。
然而，由于衰老细胞缺乏特异性的表面标记，而目前人们所研究的衰老细胞表面标记，在年轻细胞中也存在一定程度的表达，这就导致免疫细胞的体内清除会产生一定的副作用。
因此，后续可以利用 p21 -Cre 模型来分选获得机体衰老中自然产生的 p21 高表达细胞，进一步探索衰老细胞的表面标记，从而促进免疫细胞特异性清除体内衰老细胞，最终起到延长健康寿命的作用。
过去两年间，每月检测一百只小鼠
另据悉，该课题组的这一系列研究累计历时九年之久。2015 年，他们开始构建 p21 -Cre 转基因小鼠模型。
2018 年，徐铭在离开美国梅奥医学中心之后，加入美国康涅狄格大学并组建实验室。
同年年底，王斌生和王丽超两名博士后加入实验室并开始大规模地繁殖 p21 -Cre 小鼠。
随后，他们验证了上述模型小鼠的可行性，并发现在急性损伤模型小鼠和肥胖小鼠中，都能检测到 p21 高表达细胞，也能在小鼠体内成功清除 p21 高表达细胞。
通过研究小规模的老年小鼠，他们还发现老年小鼠各个组织中存在 p21 高表达细胞的积累，而在中年小鼠中则没有观察到明显的数量。
因此，他们开始将 p21 -Cre 小鼠饲养至老年阶段，并开始进行 p21 高表达细胞的体内清除。
由于小鼠的寿命研究具有较大的风险，因此他们并没有在短期内准备大量的小鼠，而是在不同时期获得了连续批次的小鼠。
当从小规模的小鼠寿命结果观察到一定趋势之后，他们进一步观察了更多批次的小鼠寿命。
同时，他们也评估了小鼠的身体机能和组织功能，并阐释了小鼠寿命延长的机制。
得益于康涅狄格大学动物中心的规范管理和对小鼠的悉心呵护，课题组的小鼠在寿命研究过程中并未碰到意外情况。
为了评估小鼠的死亡原因，他们需要每天或至少隔天检查小鼠，并及时保留和处理小鼠尸体，以便进行后续的病理检测。
然而，新冠疫情期间，学校动物中心为了减少感染而限制实验人员随意进入。由于动物中心的限制，他们只能申请到隔天进入动物中心检查小鼠。幸好有动物中心工作人员的帮助，他们在疫情期间并没有丢失太多的小鼠尸体。
在寿命研究结束时，他们成功保留了每组 80% 以上的小鼠尸体进行病理检测，从而更准确地研究了小鼠的死亡原因和证实清除 p21 高表达细胞的抗衰老作用。
为了更准确地评估小鼠的健康寿命，他们在小鼠 20 月龄时开始每月进行身体机能检测。
由于这些小鼠最长能活到 40 多个月，这就意味着他们需要在长达近两年的时间，每月针对一百只左右小鼠进行身体机能检测和健康评估。
「在此感谢王斌生和王丽超两位博士后的坚持和努力，他们的付出和毅力在这项小鼠健康寿命的研究工作中起关键作用。」徐铭表示。
除去构建小鼠模型的时间，从获得 p21 -Cre 小鼠之后开始启动寿命研究、到最终论文接收历时 7 年之久。
日前，相关论文以【 p21 高表达细胞的连续间歇清除延长寿命，并为健康和身体功能提供持续的益处】（Intermittent clearance of p21-highly-expressing cells extends lifespan and confers sustained benefits to health and physical function）为题发在 Cell Metabolism （IF 27.7）。
王斌生和王丽超是第一作者，徐铭担任通讯作者 [1]。
图 | 相关论文（来源：Cell Metabolism）
总的来说，本次研究证实了 p21 高表达细胞在机体衰老中的作用，即清除 p21 高表达细胞会带来明显的抗衰老效果。
不过，本次研究是基于小鼠转基因模型的成果。为了促进临床应用转化，他们后续将着重探索 p21 高表达细胞的特征。
比如， 利用蛋白质组学、转录组学和脂质组学等多种组学技术来研究 p21 高表达细胞，并将以此为基础开发药物和促进临床应用。
同时，他们正在探索利用小鼠在特定年龄的身体机能数据和生物样本，并使用 AI 技术来预测自然寿命和健康寿命。
参考资料：
1.Binsheng Wang et al. Continuous intermittent clearance of p21 -highly-expressing cells extends lifespan and confers sustained benefits to health and physical function. Cell Metabolism , 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.07.006.
排版：初嘉实
