编者按
心血管疾病（CVD）是中国糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病是CVD的重要危险因素。对于糖尿病患者而言，除了控制血糖，从心血管危险因素，包括血压、血脂、体重等的控制到动脉粥样硬化形成以及最后的心血管事件的任一环节进行干预均可以延缓糖尿病患者CVD的发生和进展。大量循证医学证据表明，新型降糖药物GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）能全面干预心血管事件链各个环节，减少心血管事件及全因死亡。基于坚实的证据，权威指南推荐GLP-1RA用于合并CVD危险因素的2型糖尿病患者的一级预防。
CVD的流行病现状及预防格局
近30年，全球CVD患病人数翻倍，从2.7亿增长到5.2亿（不包括高血压等心血管危险因素患病人数）；全球CVD死亡人数从1210万增长到1860万[1]。随着我国人口老龄化和CVD危险因素水平上升，CVD的发病率和死亡率持续升高，以缺血性心脏病和缺血性卒中为主的动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）死亡率升高更为明显[2]。目前，CVD已成为威胁我国人民生命和健康的重大公共卫生问题[3，4]。Lancet中国疾病负担报告显示：从1990年至2017年，中国居民疾病谱发生重大变化，我国人群目前最主要死因为卒中和缺血性心脏病[5]。2019年GBD报告显示：对全球范围内CVD死亡率最高的国家进行统计，中国居首位[6]。(图1)
图1. 心血管疾病是中国首要的死亡原因，我国CVD死亡率位居全球首位
我国近20年来CVD发病率及死亡率均呈现逐年上升趋势，特别是ASCVD死亡率在总CVD死亡中所占比例从1990年的40%上升至2016年的61%，同期年均死亡人数从100万增至240万，防治形势日益严峻[7]。不仅如此，我国人群合并心血管危险因素比例及未来心血管风险也很高。葛俊波院士等根据中国居民营养健康调查数据进行相关分析显示：1959-2010年，除了吸烟，我国CVD危险因素(高血压、高脂血症、超重、糖尿病、肥胖及代谢综合征)均呈上升趋势[8]。顾东风院士对我国无CVD的一般人群进行CVD危险评分发现超过1/3的一般人群为中高危[9]。
与我国严峻形势不同的是，西方国家CVD的管理已取得成效，出现了CVD死亡率的下降。美国的心血管死亡在1960s达到高峰之后出现下降拐点。美国对于20世纪初期以来的疾病调查显示：美国的心血管死亡呈现先升后降趋势，在1960s达到顶峰，此前的心血管死亡率上升归因于生活方式改变及诊断水平提高，而此后的心血管死亡下降归因于预防措施的完善和疾病治疗水平提高[10]。同样的，1980s以来欧洲的心血管死亡总体也呈下降趋势。欧洲心脏病学学会2019年的疾病调查数据显示：欧洲自1980s以来心血管死亡总体呈现逐渐下降趋势，且高收入国家下降情况明显优于中等收入国家[11]。比较英美数据显示：英国在1980s以前冠心病死亡率僵持，1980s以后冠心病死亡率呈现下降趋势，与美国差距逐渐缩小[12]。
值得我们深思的是，欧美国家心血管死亡率下降的原因是什么？MPACT研究及其他研究进一步探究心血管死亡下降的归因，发现心血管获益主要来源于危险因素控制，占比44%-76%[12，13]（图2）。确实，从认识心血管危险因素出发，早期阻断心血管事件链，才能减少终末心血管事件和死亡的发生。然而，我国对于CVD危险因素的控制仍不理想，需要提高重视。一项2015年我国成人调查发现，理想心血管健康(4项健康因素+4种健康行为均合格)的人群仅占0.2%，绝大部分人群合并CVD危险因素[14]；2017年China-peace等研究表明：我国心血管危险因素的治疗率和控制率均很低[15,16]。
图2. 心血管获益主要来源于危险因素控制
CVD的一级预防是指在心血管事件发生之前，通过控制吸烟、高血压、血脂异常和糖尿病等CVD的主要危险因素，降低心血管临床事件发生风险的预防措施[17]。实践证明，一级预防措施可有效延缓或避免心血管事件发生，从而降低CVD的发病率和死亡率。目前我国一些不良生活方式的流行和危险因素的防控有所改善，但距离健康中国的目标仍有较大差距，CVD一级预防面临巨大挑战。因而，采取有效方式干预CVD危险因素，从而降低CVD发病率和死亡率是当务之急[18]。
从一级预防指南看GLP-1RA对心血管危险因素的作用及机制探讨
「健康中国2030」规划明确总体战略的指导思想之一就是「预防为主」。为响应此号召，2020年11月中国首部【中国心血管病一级预防指南】发布，为推动医疗卫生事业从「以治病为中心」向「以人民健康为中心」转移提供了强大助力。指南中强调一级预防：团队合作为基础，患者为中心，医患沟通为手段；建议进行CVD总体风险评估，强调对多种危险因素进行综合管理[2]。生活方式干预是CVD一级预防的基石，合理膳食、身体活动、控制体重、戒烟限酒、保持健康睡眠和良好的心理状态有助于降低CVD发病风险。我国1959-2010年间，高血压、糖尿病、血脂异常等CVD危险因素的患病率均呈上升趋势[19]。China-PEACE研究显示，我国35-75岁人群中每10人有一人为CVD高风险者，而高危人群往往同时伴随2-3个风险因素，这是我国CVD高发的关键原因[20]。由此可见，控制好风险因素，是防控CVD的必要环节。
指南推荐:对超重/肥胖者，采用限制热量摄入、增加体力活动综合管理减轻并维持体重。在可耐受的情况下，血压应严格控制，一般高血压患者的最佳血压目标为<130/80mmHg，基本血压目标值为<140/90mmHg，糖尿病患者的降压目标为<130/80mmHg。糖尿病合并ASCVD高风险时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标<1.8 mmol/L，非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）目标为＜3.4mmol/L；非糖尿病的ASCVD高危患者LDL-C目标为<2.6 mmol/L，非HDL-C目标为＜3.4mmol/L；ASCVD低风险时LDL-C目标为＜3.4mmol/L，非HDL-C目标为＜4.2mmol/L。地中海饮食与DASH饮食及素食均被证明有助于减重、改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。基于当前证据，对于合并CVD危险因素的T2DM患者在生活方式干预和二甲双胍治疗的基础上，无论血糖是否控制，在可及和可负担的情况下启用有心血管获益证据的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂进行CVD一级预防是合理的[2]。（图3）
图3. 心血管多种危险因素的综合管理
糖尿病和CVD及其危险因素密切相关（图4）。T2DM是ASCVD的主要危险因素［21] 。而CVD是T2DM最主要的并发症。对T2DM患者进行针对ASCVD危险因素的长期强化综合治疗可显著降低其心血管事件风险［22,23］。针对中国4个主要城市门诊T2DM患者的横断面研究，观察到30.1%患者合并CVD[24]。高血压和血脂紊乱是老年人心脑血管死亡最主要的危害因素，在全国多家医院开展的CCMR-3B研究显示25817例T2DM患者中72%合并高血压、高脂血症或者两者兼有，然而仅5.6%的T2DM患者血糖、血压、血脂均达标[25]，三者并存将使心脑血管死亡风险增加3倍[26]。纳入Emerging Risk Factors Collaboration 91个队列共689300名参与者进行分析，发现糖尿病合并心肌梗死和卒中的患者的死亡率显著增加，并且共病患者生命损失年显著增加[27]。一项来自瑞典的队列研究显示糖尿病患者，当五种危险因素均控制达标时，全因死亡率无增高，远期心肌梗死发生率显著降低；并且，随着危险因素控制数量的增多，风险均呈下降趋势；中位随访5.7年，与对照组相比，糖尿病患者卒中发生率显著降低；心衰再住院率虽然无降低，随着危险因素控制数量的增多，心衰再住院风险也呈下降趋势[28]。由此可见，糖尿病患者多种危险因素管理达标使得全因死亡率无显著增加，且显著减少糖尿病患者心血管事件。控制好风险因素，是防控CVD的关键一环。
图4. 糖尿病和CVD及其危险因素密切相关
近年来，GLP-1RA作为新型降糖药物，其循证证据不断积累，在各大指南中的地位也不断提升。GLP-1RA全方位干预心血管事件链（调节危险因素、抑制动脉粥样硬化进程），对心血管系统的保护作用贯穿CVD起因及发展的始终，已成为助力T2DM心血管风险管理的重要手段，获得各大指南的积极推荐，开启了糖尿病药物治疗新篇章。具体而言，GLP-1RA可降糖、降压、调节血脂、减重，改善多重心血管危险因素；可延缓CVD的进展，改善心功能；可减少心血管死亡的终点事件。
血糖管理对于降低糖尿病患者CVD发生风险和死亡风险至关重要。UKPDS研究显示：糖化血红蛋白(HbA1c)每下降1%，可使全因死亡下降14%，心肌梗死下降14%，卒中下降12%，微血管事件下降37%，任意糖尿病相关终点事件及死亡下降21%[29]。这证明控制血糖可显著降低心肌梗死事件及全因死亡，带来明确的心血管获益。GLP-1RA周制剂（司美格鲁肽）使HbA1c最高降幅 1.8%[30]，HbA1c达标率（小于7%）最高达约80%[30-32]。LEAD系列研究结果表明，GLP-1RA日制剂（利拉鲁肽）降低T2DM患者的HbA1c最高达1.6%[31]，HbA1c达标率（小于7%）最高达约65%[33]。
低血糖是糖尿病治疗中最常见的不良反应。荟萃分析显示，严重低血糖与CVD风险升高显著相关[34]。GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，同时抑制胰高糖素分泌，即仅在血中葡萄糖浓度升高时才能发挥其降糖作用，从而大大减少了低血糖发生率。研究显示：利拉鲁肽组胰岛素分泌率显著高于安慰剂组，但当血糖浓度较低时，两组差异趋于减小[35]；一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示司美格鲁肽治疗后胰岛素分泌率AUC5-12mmol/L显著高于安慰剂组，ETR(95%CI) 2.45(2.16，2.77)(p<0.0001)。且T2DM患者使用司美格鲁肽1.0mg治疗结束后，血清胰岛素水平与健康对照组相似[36]。SUSTAIN系列研究显示司美格鲁肽低血糖发生风险极低[30-32,37-40]。在SUSTAIN 1研究中，司美格鲁肽单药治疗组无严重或确证性低血糖事件发生[37]。利拉鲁肽低血糖风险同样极低[33，41-47]。LEAD3结果显示利拉鲁肽单药治疗低血糖风险低、安全性良好[41]。LEADER研究关于低血糖方面的结果同样令人惊喜，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者确证的低血糖（血糖浓度<3.1 mmol/L）风险显著降低20%，重度低血糖（需要第三方协助）风险显著降低31%[48]。
GLP-1RA作为新型降糖药物之所以备受关注，除了强效降糖作用外，还能改善多项心血管代谢指标，更好地综合控制包括血压、血脂和体重等在内的多种ASCVD相关危险因素。多数GLP-1RA可显著降低糖尿病患者的HbA1c、体重、血压及LDL-C水平；降低多种动脉粥样硬化危险因素可降低动脉粥样硬化发生、发展进程[49]。（图5）
图5. GLP-1RA多重改善ASCVD相关危险因素
目前认为，GLP-1RA可能通过GLP-1R-ANP轴、抑制RAAS系统、中枢减重和颈动脉体通路等多个途径发挥降压作用[50-51]。司美格鲁肽和利拉鲁肽显著改善收缩压（SBP）。SUSTAIN系列研究中显示SBP最大降幅可达7.3mmHg[32]。LEAD系列研究表明利拉鲁肽SBP最大降幅可达6.7mmHg[44]。SUSTAIN系列研究对血脂谱的变化进行分析，结果观察到司美格鲁肽可显著改善血脂谱，包括总胆固醇、TG、LDL-C等[52-53]。以SUSTAIN 9为例，在钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗基础上，加用司美格鲁肽 1.0mg组较加用安慰剂组显著降低总胆固醇、TG、LDL-C水平。LEAD系列研究观察到，利拉鲁肽可降低总胆固醇、LDL-C以及TG[41-46]。LEADER研究显示，与安慰剂比较，利拉鲁肽降低患者血总胆固醇达17%、降低LDL-C达8%，降低TG达28%[54]。GLP-1通过多种途径改善食欲，调节能量摄入，减轻体重[55]。司美格鲁肽显著减重最高达6.5kg[30]，优于其他对照药物。利拉鲁肽显著减重最高达3.4kg[47]。
GLP-1RA通过多个途径改善ASCVD危险因素，延缓CVD发生发展。GLP-1对心血管保护的直接作用：降低炎症反应，延缓动脉粥样硬化的发生发展。GLP-1对心血管保护的间接作用：作用于多个器官，改善心血管危险因素[56]。
CVOT结果提示GLP-1RA在心血管一级预防中的地位
部分GLP-1RA的心血管结局研究（CVOT）试验显示降低主要心血管不良事件风险。LEADER研究显示，利拉鲁肽的应用可显著降低主要心血管不良事件（3P-MACE）发生风险13%，降低心血管死亡风险22%，同时降低全因死亡风险15%[57]；SUSTAIN 6研究显示，司美格鲁肽大大降低MACE发生风险高达26%，且该效应长期持续；对MACE的3个组分进行进一步分析，发现司美格鲁肽也能显著降低非致死性卒中的发生风险达39%，提示其降低MACE风险主要来自于非致死性卒中的驱动[53]。一项纳入8项GLP-1RA的CVOT荟萃分析显示GLP-1RA使MACE风险下降14%，心血管死亡风险下降13%，致死/非致死性心肌梗死风险下降10%，致死/非致死性卒中风险下降17%[58]。该Meta分析还显示，对于T2DM患者，无论是合并已确诊的ASCVD还是仅合并ASCVD高危因素，GLP-1RA类药物均可降低远期ASCVD发生风险；即在T2DM患者中，GLP-1RA类药物对CVD的二级预防与一级预防有效性一致。
【中国心血管病一级预防指南】推荐合并ASCVD/心血管危险因素的T2DM患者使用GLP-1RA降低心血管风险[2]（图6）。国内外指南/共识也一致推荐糖尿病合并ASCVD/高危因素患者使用GLP-1RA[59-61]。
图6. 【中国心血管病一级预防指南】推荐
总结
我国CVD发病率及死亡率呈上升趋势，疾病负担重，防治形势严峻。以生活方式干预和危险因素防控为核心的CVD一级预防是CVD防控的关键。CVD一级预防包括生活方式干预、血糖、血压、血脂控制等综合措施，对于一级预防各个维度的干预均可显著减少心血管事件及心血管死亡。GLP-1RA等新型药物的应用有助于改善心血管多项危险因素；多项CVOT试验证实：包括利拉鲁肽和司美格鲁肽在内的GLP-1RA可显著降低主要心血管不良事件，国内外指南和共识对糖尿病合并ASCVD/高危因素患者做了使用GLP-1RA的推荐。未来，GLP-1RA将在T2DM患者心血管风险管理中发挥重要作用！
专家简介
曾天舒 教授
医学博士 主任医师 博士研究生导师
华中科技大学附属协和医院内分泌科主任
兼任
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常务委员；
中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会副主任委员；
中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长；
中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员、代谢病专委会主任委员；
中华医学会医学伦理学分会科研伦理学组委员；
湖北省医学会糖尿病学分会候任主任委员；
Current Medical Science，临床内科杂志，临床心血管病杂志编委；中华内分泌代谢杂志通讯编委。
华中科技大学医学伦理委员会委员，协和医院医学伦理委员会副主任委员。
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