作者：张甲燚 陈玲 何梦钰 张群 孔辉 解卫平
单位：南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科,南京 210029
引用本文：
张甲燚,陈玲,何梦钰,等.肺纤维化合并肺气肿相关肺动脉高压新视点[J].国际呼吸杂志,2024,44(5):605-610.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20231107-00308.
【摘要】
肺纤维化合并肺气肿（CPFE）相关肺动脉高压（PH）属于第三大类PH，有别于其他慢性缺氧相关性PH，进展快、预后差、5年生存率低，因临床尚无CPFE相关PH的标准诊断和治疗指南，此类患者易漏诊、误诊。CPFE是一种阻塞和限制性通气功能障碍共存的临床综合征，其影像学具有中上肺野肺气肿、肺大疱，下肺野纤维化的特点，表现为厚壁囊性病变的独特表现。本文梳理了CPFE相关PH的临床特征、发病机理、处理策略，以提高临床医师对CPFE相关PH的认识，早期识别，改善患者预后。
【关键词】
高血压,肺性；肺弥散能力；肺纤维化合并肺气肿；厚壁囊性病变
基金项目：
国家自然科学基金（82000061）；中国博士后科学基金面上项目（2020M671396）
肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）是COPD和特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）的重要晚期并发症。研究表明肺纤维化合并肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE）患者的PH患病率为15%～55%［1］，CPFE导致的PH归属于第三类PH，即肺部疾病和（或）低氧相关PH，可作为CPFE的一个独立死亡预测因素［2］。CPFE患者一旦出现PH，肺动脉压力迅速升高，病情进展迅速，预后极差［2］。
1974年，Auerbach等［3］ 首次在吸烟者的尸检标本中描述了肺纤维化和肺气肿两种疾病的共存状态。2005年，Cottin等［2］首次将胸部高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）中上肺野肺气肿、肺大泡和下肺野纤维化定义为一种明确的综合征，称为CPFE。CPFE为限制和阻塞性通气功能障碍混合存在型肺病。一项IPF患者的回顾性研究显示，38.3%的IPF患者符合CPFE诊断标准［4］。另一项研究表明，在类风湿关节炎相关间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）患者中，76%有吸烟史患者的HRCT示存在肺气肿区域［5］。
本文介绍了CPFE相关PH的临床特征，阐明其发病机制，为临床诊断与处理提供依据，改善患者预后。
1 CPFE的定义
最初Cottin等［2］提出的CPFE概念中缺乏对肺气肿和肺纤维化量化的诊断标准，研究工作和临床实践中难以对患者进行管理与随访。CPFE其实是一种临床综合征，ATS/ERS/日本呼吸病学会/拉丁美洲胸科联盟［6］提出将CPFE的定义分为研究时定义与临床诊断时定义2种。研究时应用的CPFE定义，HRCT必须同时存在以下2条特征：HRCT显示上肺野的肺气肿、肺大疱，表现为上肺野无壁或薄壁（≤1 mm）明显的低密度区，占肺野的5%以上；HRCT显示肺部，特别是下肺野任何类型的肺间质纤维化。临床诊断时应用的CPFE定义：肺气肿范围＞全肺野的15%，下肺野任何类型的肺间质纤维化，特别在下肺野见到厚壁囊性病变，肺容量和肺通气相对完好，与DLCO下降不匹配。
2 CPFE相关PH的临床特征
据报道，约68% CPFE合并PH患者平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure,mPAP）＞35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），48%的患者mPAP＞40 mmHg［7］。与IPF患者相比，CPFE患者合并PH风险较高，且在通过右心导管检查（right heart catheterization,RHC）诊断的PH患者中，mPAP或肺血管阻力更高的CPFE患者罹患PH风险更高［8-9］。Ni等［10］根据心脏超声诊断PH的估测肺动脉收缩压（estimated pulmonary artery pressure,esPAP）临界值对患者进行亚组分析，发现与肺纤维化或肺气肿患者相比，CPFE患者PH患病风险随esPAP临界值增高而增高，当esPAP阈值≥ 50 mmHg时，PH风险最高；当使用更严格的PH定义时，CPFE患者合并PH的相对风险增高可能表现得更加显著。
PH可作为CPFE患者的重要预后指标，CPFE、CPFE合并PH中位生存期分别为44个月和18个月［7］。既往使用肺血管阻力或右心室收缩压评估PH的研究也证实，合并PH的CPFE患者预后不佳［11］。Cottin等［2］研究表明，经超声心动图证实的CPFE合并PH患者5年生存率为25%，未合并PH的CPFE患者5年生存率为75%。Cottin等［12］又对40例经RHC诊断的CPFE合并PH的患者进行研究，发现与预后较差相关的因素有：肺血管阻力增加、心脏指数降低、心率升高和DLCO降低，这些CPFE合并PH患者的1年生存率为60%。
由于肺气肿和肺纤维化的同时存在，CPFE表现为广泛的血管重塑、管腔狭窄，肺血管阻力增加，进而引起PH［13］，但很难比较PH与肺气肿或肺纤维化之间的确切关系，CPFE合并PH时，不能用单纯性肺气肿［第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1）%pred＞60%］、纤维化(FVC%pred＞70%)或其他病因（如结缔组织病）解释。慢性肺疾病相关PH中纤维化和肺气肿的患病率可变且各文献之间矛盾［10,14-15］。
3 CPFE相关PH的发病机制
3.1 吸烟
吸烟是肺气肿和IPF发展的主要风险因素，吸烟患者IPF患病风险较对照组高1.38倍［10］。与单纯IPF患者相比，CPFE患者吸烟史更长，提示吸烟在CPFE发生发展中具有重要作用［10］。卷烟烟雾（cigarette smoke，CS）可诱导肺血管壁炎症、肺血管内皮功能紊乱、肺血管外膜炎症浸润，导致相关细胞因子和生长因子合成释放增加，继而引起吸烟者肺血管平滑肌细胞增殖、中膜增厚、管腔狭窄。研究发现COPD患者肺动脉内膜增厚程度与肺小动脉外膜炎症浸润程度呈正相关［16］。此外，CS会导致氧化损伤、炎症和体内高凝状态，共同促进PH的发生发展［17］。CS也可以直接损伤肺血管，导致动脉内膜增厚和血管狭窄，加剧CPFE患者的肺气肿和细支气管炎。
吸烟也可使肺血管内皮细胞NO合成障碍，CS作用于肺动脉内皮细胞，不可逆性抑制一氧化氮合酶活性，与不吸烟者相比，吸烟者内皮源性一氧化氮合酶水平下降。Karnati等［16］发现CS可诱导大鼠肺血管收缩/增殖因子如内皮素1、血管内皮生长因子基因表达增加，引起肺动脉管壁异常增殖、增厚。
3.2 缺氧与炎症
CPFE患者弥散功能的严重下降可导致缺氧，继发的炎症反应促进血管收缩、平滑肌增殖和血管床面积减少，导致PH的发生发展。缺氧通过刺激转录因子如缺氧诱导因子1生成和多种内源性介质（如血管紧张素Ⅱ、内皮素1和生长因子）的释放，间接作用于肺血管，触发血管收缩、血管重构和血管生成。既往观点认为COPD所致PH的主要机制为慢性缺氧，但在无低氧血症的轻度COPD患者中也可观察到肺血管结构的改变，且长期氧疗难以逆转PH，提示PH不单由缺氧导致［18］。
COPD相关性PH患者体内全身炎症反应标志物如C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、IL-6 和单核细胞趋化因子明显高于不伴有PH患者，且全身炎症反应标志物与COPD患者mPAP水平相关，提示炎症反应可能在CPFE相关PH发生发展中具有重要作用［19］。Cornwell等［20］测量了CPFE、IPF、肺气肿患者肺组织中炎症蛋白水平，与单纯肺气肿的患者相比，CPFE患者肺部基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶13、赖氨酰氧化酶显著增高，这些炎症蛋白具有调节细胞外基质功能，可在组织重塑中发挥重要作用。
3.3 其他
Collum等［21］研究发现腺苷脱氨酶基因敲除小鼠体内腺苷增多，导致腺苷受体ADORA2B及其下游透明质酸合成酶表达升高，最终出现CPFE的特征；同时，CPFE患者肺组织免疫组织化学显示透明质酸沉积、肌成纤维细胞大量增殖、血管壁增厚和管腔狭窄，说明CPFE进展中ADORA2B激活引起的透明质酸沉积可能促进PH发生发展。
4 CPFE相关PH的早期识别
4.1 症状与体征
CPFE患者主要以劳力性呼吸困难为主诉就诊，通常观点认为呼吸困难由低氧引起，但临床研究表明呼吸困难与患者运动耐量之间的关系有较大变异性，且在高流量吸氧的情况下，患者吸氧量与呼吸困难改善程度并不一致，提示CPFE患者呼吸困难机制仍需进一步探究［22］。
Costa等［23］将患者肺纤维化量化，发现CPFE患者肺纤维化程度低于IPF患者，但却表现出较差的运动耐力，提出呼吸困难可能归因于肺气肿区域无效通气增加而导致的通气效率降低，对CPFE后续治疗具有提示作用。部分患者还可出现咳嗽、气喘、发绀，伴有感染时咳脓痰［24］。合并PH的CPFE患者的美国纽约心脏病协会心功能分级分级达Ⅲ级或Ⅳ级时，可出现外周水肿和肝脾肿大［25］。
4.2 影像学检查
CPFE的影像学特点是肺气肿和肺纤维化共存，可产生厚壁囊性病变的成像模式，表现为直径≥2 cm、囊壁≥1 mm的囊肿，此过程称为牵拉性肺气肿［6］，在CPFE中，厚壁囊性病变主要出现在后基底段，表现为网状影包绕大面积肺气肿区域。目前临床将CPFE视为一种临床综合征，HRCT诊断标准见上文CPFE的定义部分，虽然最初对CPFE的定义中强调上肺野肺气肿、肺大疱和下肺野纤维化，但在CPFE患者的尸检标本中，肺纤维化和肺气肿通常呈现共存状态，较少见到典型头尾分离即上叶肺气肿、下叶肺纤维化的组织学表现［26］。
Suzuki等［27］研究发现，定量CT可对CPFE患者肺气肿和肺纤维化程度进行客观定量评估，反映肺功能恶化程度，与FVC%pred、FEV1%pred和肺总量占预计值百分比显著相关，并与CPFE患者住院率相关。
MRI成像技术能提供心功能和局部肺灌注动力学的信息，是无创、非放射性的检查技术。心脏磁共振电影成像能提供右心室和肺血管的解剖学数据，准确计算多个右心指标如右心室收缩末期容积、右心室射血分数等，并且可使心肌纤维和疤痕可视化。由于右心衰竭常为PH的晚期并发症，心脏磁共振电影成像对CPFE合并PH的患者预后有重要诊断价值［28］。使用钆延迟增强(late gadolinium-enhanced,LGE)可以检测心肌纤维化，Fleming等［29］将LGE-MRI用于肺纤维化的检测，可鉴别CPFE与单纯性肺气肿，作为HRCT难以诊断的CPFE的辅助检查。
超声心动图是广泛应用于COPD患者肺动脉压测定的无创性手段，建议使用三尖瓣返流速度峰值作为PH超声心动图筛查的关键变量，三尖瓣返流速度峰值＞2.8 m/s可能提示PH。超声心动图也存在局限性，例如肺组织遮盖可使肺动脉腔内径测定值偏小，存在肺气肿和纵隔偏移可影响测量准确性［25］，因此在CPFE患者中应用超声心动图诊断PH应考虑结果的准确性。
4.3 RHC
RHC为确诊PH的金标准。使用RHC评估PH的研究显示，与IPF患者相比，mPAP或肺血管阻力更高的CPFE患者的PH风险增加［9］。尽管RHC是诊断PH的金标准，但不适用于所有疑为合并PH的慢性肺部疾病患者，COPD患者只有在以下情况必须进行RHC检查：肺移植前/肺减容术前评估；需要排除存在第一类PH（动脉性肺动脉高压）或第四类 PH（慢性血栓栓塞性肺动脉高压）；无创检查怀疑严重PH；严重PH需要进一步治疗或入选临床试验或注册研究；排除左室收缩/舒张功能不全所致PH；明确毛细血管前和后PH［1］。
4.4 肺功能与心肺运动试验
CPFE患者肺功能往往显示肺通气功能基本正常，肺小气道阻力增加，弥散功能显著降低，DLCO可作为CPFE合并PH患者重要的预后指标，CPFE合并PH患者DLCO越低，预后越差［6］。Kim等［30］研究发现，与单纯IPF患者相比，CPFE患者DLCO较低，而FVC相对保留。近期研究发现，CPFE患者合并PH的严重程度与DLCO呈负相关［15,31］。CPFE患者同时存在肺纤维化和肺气肿，肺气肿导致的气流阻塞表现为FEV1/FVC下降，而肺纤维化可增加FEV1/FVC，因此CPFE患者FEV1/FVC常常在正常范围内［32］。
心肺运动试验可发现静息情况下不能发现的心肺疾病，并协助评估疾病预后，CPFE患者相对于IPF出现较低的最大摄氧量和氧脉搏峰值，可能提示肺血管病变恶化；同时，若CPFE病程进展中出现VE/VCO2（二氧化碳通气当量）和VD/VT(生理无效腔）增加，则提示通气过度、死腔增加，呼吸困难症状加重［23］。
4.5 其他
Gürün Kaya等［33］研究表明红细胞分布宽度与DLCO、部分PaO2和6分钟步行距离呈负相关，并与esPAP呈正相关；同时也发现红细胞分布宽度是IPF和CPFE死亡率的独立危险因素。
5 CPFE相关PH的处理策略
目前针对CPFE无标准治疗指南，以治疗原发病COPD和肺纤维化为主，其特异性治疗方案仍需进一步探索。CPFE相关PH治疗以靶向扩张肺血管药物为主，其余辅以戒烟、氧疗、肺康复等一般治疗，晚期CPFE患者可考虑肺移植手术。
5.1 针对原发病的治疗
由于CPFE表现为肺气肿和肺纤维化共存，因此治疗重点可着眼于原发病的治疗，主要分为COPD、肺气肿的治疗和肺纤维化相关的治疗。
针对COPD的治疗包括吸入药物治疗、戒烟、肺康复、氧疗、肺减容术等。支气管扩张剂和吸入糖皮质激素是COPD的首选药物治疗，但是CPFE患者的肺功能并不常表现气流阻塞，吸入剂疗法对这些患者的疗效还并不明确［34］。有研究报道，吸入皮质类固醇/长效β2受体激动剂疗法可改善CPFE患者的肺功能，且可减少急性发作频率，对CPFE患者的急性发作具有潜在治疗作用［35］。Alqarni等［36］研究发现，吸入前列腺素类似物可降低COPD相关PH患者的mPAP和肺血管阻力，改善右心功能，在CPFE患者中具有潜在疗效。
对于IPF和其他纤维化ILD，抗纤维化药物尼达尼布或吡非尼酮可以在12个月内减缓50%肺实质纤维化进展［37］。Cottin等［38］研究表明，尼达尼布在合并肺气肿的IPF患者中仍可达到有效治疗效果，因此抗纤维化药物可作为CPFE患者的潜在治疗药物。
5.2 CPFE相关PH的治疗
慢性肺部疾病患者终末期可继发严重PH，甚至右心衰竭。针对CPFE相关PH患者可考虑应用靶向扩血管药物，如磷酸二酯酶抑制剂、前列环素途径靶向药物、内皮素受体拮抗剂等，达到抑制肺血管重构、减缓右心衰竭的作用，改善患者预后。
磷酸二酯酶5（phosphodiesterase-5，PDE-5）抑制剂作为一种靶向NO/cGMP途径的扩血管药物，可改善继发于ILD的PH患者的血流动力学，但对于肺功能、弥散功能等无明显改善作用。近期研究发现PDE-5抑制剂可作为CPFE相关PH的有效治疗药物，Kusaka等［39］报道了1例以进行性呼吸困难为主诉入院的71岁男性患者，经HRCT和RHC诊断为CPFE相关PH，在应用他达拉非3个月后，肺血流动力学和6分钟步行距离显著改善。西地那非是一种PDE-5抑制剂，用于治疗特发性PH，但对CPFE患者是否建议使用西地那非存在争议。Kang和Song［40］发现西地那非对继发PH的IPF患者的临床结果无显著影响。Robledo等［24］报道了3例CPFE合并PH的病例，患者主要表现为进行性加重的呼吸困难，无感染加重的表现，均应用西地那非，但尚未对患者进行随访评估病情。
另外，可应用吸入性血管扩张药物，选择性扩张肺血管，改善CPFE合并的PH，且药物合并症较少。Waxman等［41］研究发现吸入性曲前列环素可提高ILD继发PH患者的运动能力，6分钟步行距离测试中可提高21 m，提示吸入性PH特异性药物可能对CPFE有潜在疗效。
尽管多项研究表明几种靶向扩血管药物可作为CPFE相关PH的潜在治疗药物，Gillmeyer等［42］提出多数慢性肺部疾病患者合并轻至中度PH，长期使用肺血管扩张剂可导致死亡风险增加，应在此类患者中考虑应用血管扩张剂的相关风险和获益，在未行RHC明确PH严重程度的患者中谨慎选择此类药物。
5.3 其他治疗
5.3.1 一般治疗
CPFE患者普遍有长期吸烟史，且与IPF患者相比，吸烟史更长，年均吸烟量更大［10］，与戒烟患者相比，未戒烟的CPFE患者影像学表现进展明显［43］，而戒烟可延缓CPFE进展，改善预后，因此治疗的首要方法是戒烟。氧疗也用于CPFE患者的治疗，可改善患者低氧血症症状［6］。肺康复和定期肺功能锻炼是COPD患者的治疗基石，也逐渐应用于ILD患者。有研究表明CPFE患者经3周肺康复后，肺功能得到部分改善，因此可作为CPFE患者的潜在治疗方案［44］。
5.3.2 肺移植
COPD、IPF晚期患者预后不佳，尤其发生PH时，应在出现明显的右心衰竭体征之前考虑肺移植、肺减容术。CPFE患者肺移植后，估计1、3和5年生存率分别为94.4%、81.9%和73.7%［45］，但CPFE患者肺移植是否能改善患者预后仍待进一步研究。Takahashi等［8］研究发现，CPFE患者肺移植后相较于IPF患者5年生存率并无明显不同。此外，原发性移植肺衰竭、急性细胞性排斥反应和慢性肺移植功能障碍也是不容忽视的并发症。
综上所述，CPFE目前尚无标准诊治指南，晚期患者合并PH病情进展迅速，预后差，应提高临床医师对此疾病的认识，探究针对CPFE相关PH的治疗方案，对患者进行早期干预，以改善患者预后。当患者出现为劳力性呼吸困难、咳嗽咳痰等呼吸系统症状，HRCT发现肺气肿、肺大疱、肺纤维化共存时，应考虑CPFE诊断，尽早完善RHC、心脏磁共振电影成像、肺功能、心肺运动试验、超声心动图等检查，警惕合并PH后病情快速进展。明确诊断后可针对患者个体行原发病治疗；合并PH患者可在RHC明确PH程度后酌情选择靶向肺血管扩张剂；辅以戒烟、氧疗、肺康复等一般治疗，改善呼吸功能，对晚期CPFE患者应在充分权衡利弊后尝试肺移植。
（参考文献略）
