王新帅教授：新一代长效G-CSF优化CIN治疗选择，拓培非格司亭引领升白新时代

引言

中性粒细胞减少症（CIN）是骨髓抑制性化疗较为严重的血液学毒性，中性粒细胞减少性发热（FN）是CIN主要的临床并发症，可影响化疗疗效，增加严重并发症和死亡的发生风险¹。在【CSCO化疗相关中性粒细胞减少症管理指南（2021年版）】中，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）被推荐用于化疗后CIN的预防和治疗¹。拓培非格司亭作为新一代创新长效G-CSF，是「十一五」国家科技重大专项认证的治疗用生物制品1.1类创新药，半衰期更长，给药剂量更低² ，为肿瘤化疗患者提供更加安全可靠的选择。

一年一度的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）是亚太地区肿瘤学领域权威的学术会议之一，2023年ESMO ASIA于12月1日至3日在新加坡召开，大量中国科研成果在此次会议上亮相，拓培非格司亭治疗化疗引起的CIN的III期临床研究结果也于本次会上重磅公布。基于此，医脉通诚邀 河南科技大学第一附属医院王新帅教授 接受采访，就CIN防治现状及拓培非格司亭在CIN患者中的应用发表真知灼见，剖析新一代长效G-CSF带来的治疗变化与未来发展前景。

CIN防治至关重要
预防性使用G-CSF带来临床获益

化疗在抗肿瘤治疗中的基石地位难以撼动，但骨髓抑制的问题使相当比例的肿瘤患者在化疗期间经历CIN/FN的困扰¹。对此， 王新帅教授 指出，正确评估患者发生CIN的风险，早期识别FN和感染并进行合理地预防和治疗，对减少CIN相关并发症、提高抗肿瘤治疗整体疗效、降低死亡风险等方面具有重要的意义¹ 。研究发现预防性使用G-CSF可降低肿瘤患者FN的发生率、CIN持续时间和严重程度，保证患者按期进行全剂量强度化疗³ 。一项Meta分析结果显示，预防性使用G-CSF的患者FN发生风险显著降低（RR=0.54，P<0.001），化疗的相对剂量强度明显提高，且感染相关的死亡率和化疗期间早期死亡率也显著降低（P＜0.05）⁴ 。在此背景下，最新的国内外指南/共识均推荐G-CSF用于FN的一级与二级预防，以降低FN的发生风险¹ ^, ⁵ 。

短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）多次注射和长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）单次注射均可用于CIN的预防。但基于PEG-rhG-CSF的疗效和便捷性，对于FN高发生风险的患者可优先使用PEG-rhG-CSF，有利于提高患者的依从性和用药安全，保证化疗方案足量足疗程进行¹ 。此外，一项真实世界数据的经济学分析结果显示，与rhG-CSF相比，乳腺癌患者预防性使用PEG-rhG-CSF是一种更具成本效益的预防手段⁶ 。基于此， 王新帅教授 表示，长效PEG-rhG-CSF在CIN/FN的预防管理中似乎更具优势。

Y型PEG结构
拓培非格司亭安全、高效、平稳升白

随着新药的不断研发与临床需求的改变，CIN的管理已逐步迈向「长效升白」的新时代。目前，国内上市的长效PEG-rhG-CSF分直链PEG和支链（Y型）PEG两大类。其中，拓培非格司亭是目前唯一采用支链PEG修饰的1.1类创新药，具有以下特点：

1. 拓培非格司亭半衰期更长且给药剂量更低。拓培非格司亭采用Y型PEG修饰，较线型PEG分子量更大，达40kD，能更大程度地保留rhG-CSF的活性，半衰期达56.9~90小时，作用更持久。此外，给药剂量更低，仅需其他PEG-rhG-CSF剂量的1/3就能维持整个治疗周期的有效血药浓度，预防CIN和FN的发生⁷。

2. 拓培非格司亭可高效平稳提升中性粒细胞计数。II期研究发现⁸ ，拓培非格司亭给药后患者的中性粒细胞绝对计数第二峰值为6.9×10⁹ /L，相较传统PEG-rhG-CSF第二峰更平缓，或可减少骨痛发生的风险，在降低脾肿大、脾破裂和间质性肺炎等不良反应的发生风险方面也具有一定优势。

3. 拓培非格司亭的安全性、耐受性良好。III期研究结果显示，拓培非格司亭注射给药后，≥3级的与试验药物相关的不良事件（AE）发生率均低于5%⁹ 。

王新帅教授 表示，作为我国自主研发的新一代创新长效升白药，拓培非格司亭在保证高效升白的同时，兼具更佳的安全性和用药便捷等优势，该药物的出现为CIN的防治提供了新的选择。

拓培非格司亭优化治疗选择
改善治疗体验

2023年6月，国家药品监督管理局正式批准拓培非格司亭注射液上市，为国内长效升白领域注入新鲜血液。谈及拓培非格司亭上市后为患者带来的获益， 王新帅教授 指出，相比目前国内已上市的长效PEG-rhG-CSF，拓培非格司亭的药物半衰期更长，给药剂量更低，仅为其他已上市的PEG-rhG-CSF的1/3⁷，更具成本效益。其次，拓培非格司亭稳定性更高，清除率减慢，半衰期延长，作用更为持久，减少了给药次数，提高了患者用药依从性。对于传统升白药带来的骨痛问题，拓培非格司亭也可降低骨髓过度动员的潜在风险，减轻患者的骨痛。更重要的是，作为我国自主研发的创新药，拓培非格司亭药物可及性高，能为更多中国患者带来获益。

王新帅教授 表示，拓培非格司亭的出现优化了CIN现有的治疗格局，获批用于临床后，为患者提供了更加安全可靠的选项，同时改善其治疗体验，为肿瘤化疗患者带来福音！

循证护航
拓培非格司亭疗效与安全并行

拓培非格司亭I期和II期研究均取得较好成绩，研究显示20-45μg/kg剂量的拓培非格司亭可预防CIN和FN，且患者对此剂量的耐受性良好。 王新帅教授 表示，在此背景下，他参与了对拓培非格司亭展开的更为深入的III期临床研究，旨在通过与其他类型rhG-CSF进行比较，以评估拓培非格司亭在乳腺癌（BC）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者中用于CIN和FN临床治疗的有效性和安全性。

王新帅教授 指出，在化疗第1周期中，对于4级CIN的持续时间，拓培非格司亭2mg或33μg/kg单次给药非劣效于rhG-CSF。与对照组相比，拓培非格司亭2mg组和33μg/kg组在NSCLC患者中的差异最小二乘平均为-0.143（95%置信区间[CI]：-0.349，-0.064）和-0.059（95% CI：-0.264，-0.146）天；在BC患者中的差异最小二乘平均为0.097（95% CI：-0.189，-0.383）和0.217（95% CI：-0.091，-0.524）天。

谈及拓培非格司亭的用药安全性， 王新帅教授 指出，整个研究期间，拓培非格司亭实验组和对照组的AE发生率相似。与拓培非格司亭相关的AE的发生率、严重程度和类型与rhG-CSF和其他PEG-rhG-CSF相似。≥3级的与试验药物相关的AE发生率均低于5%，安全性良好（表1）。

表1 与试验药物相关的AE

王新帅教授 强调，在CIN的预防性治疗中，每周期拓培非格司亭2mg或33μg/kg单次给药的耐受性和有效性与rhG-CSF每日多次给药和其他PEG-rhG-CSF单次给药相同，且总体安全性、耐受性良好。为肿瘤放化疗相关CIN患者提供更加高效、高性价比的选择。

最后，在谈及对CIN治疗领域未来的期待和展望时， 王新帅教授 表示：希望拓培非格司亭能早日进入国家医保目录，使更多患者获得合理的经济支持，享受到这一创新药物带来的临床获益。此外，鼓励更多的研发机构和制药企业投入到创新药物的研发中，推动民族医药行业的进步和发展，让更多的创新药可及可触，为更多肿瘤患者带来希望。

王新帅 教授

参考文献（向上滑动查看）：

1. 秦叔逵,马军.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(07):638-648.

2. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会,冯继锋,石远凯,沈波.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.吴浦嫄,任伟,刘宝瑞.食管鳞状细胞癌免疫治疗的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2020,27(09):1043-1049.

3. Weycker D, Bensink M, Lonshteyn A, et al. Use of colony-stimulating factor primary prophylaxis and incidence of febrile neutropenia from 2010 to 2016: a longitudinal assessment. Curr Med Res Opin. 2019 Jun;35(6):1073-1080.

4. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol. 2007 Jul 20;25(21):3158-67.

5. 2023 NCCN临床实践指南：造血生长因子.

6. Zhao J, Qiao G, Liang Y, et al. Cost-Effectiveness Analysis of PEG-rhG-CSF as Primary Prophylaxis to Chemotherapy-Induced Neutropenia in Women With Breast Cancer in China: Results Based on Real-World Data. Front Pharmacol. 2022 Feb 3;12:754366.

7. 拓培非格司亭注射液说明书.

8. 拓培非格司亭Ⅱ期研究报告.

9. Data on file

撰写：Isa

审校：Vera

排版：Babel

执行：Squid

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