编者按： 2023年ESMO年会有颇多肠癌相关研究成果展出，包括晚期直肠癌的免疫联合治疗以及基于多组学的直肠癌治疗疗效预测等重要议题。本期，文献荐读栏目肠癌主编——浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授进行肠癌领域的相关文献荐读。巾帼展「瑛」姿，共赴一场思想之约，以供交流。
专家简介
袁瑛 教授
浙江大学医学院附属第二医院内科主任、肿瘤学博士、主任医师、博士生导师
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
【实用肿瘤杂志】常务副主编兼编辑部主任
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会转移专业委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
陈佳琦 博士
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科医学博士（M.D.）、副主任医师
毕业于北京协和医学院八年制
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员
浙江省抗癌协会大肠癌青年委员会秘书
中国医药卫生文化协会
全民健康素养促进分会青年委员
01
背景
高危II期和III结肠癌经辅助化疗后的获益有限，临床预后因素只能部分识别复发风险高的患者，因此，很大一部分已经手术根治的患者正在接受实际并不需要的辅助治疗。
既往回顾性研究表明，接受循环肿瘤DNA (ctDNA）液体活检（LB)检测并识别出是否为MRD阳性可识别不同预后的患者；因此，基于更好地评估复发风险，LB可能有助于个体化辅助治疗，更精准地筛选出真正需要进行术后辅助化疗的那部分人群。不同ctDNA检测技术正在研究中，所使用检测方法的准确性仍然存在争议，因此，需要进一步研究明确其是否能真正应用于结肠癌需要行辅助化疗患者的筛选。
02
方法
PEGASUS研究是一项在意大利/日本开展的多中心研究(NCT04259944)，旨在评估使用LB (通过Guardant Reveal assay [v L1.2]检测)指导高危II期和III期结肠癌患者术后和辅助治疗后临床管理的可行性。研究通过ctDNA检测，将患者分层并进行不同的强化治疗，从而改变术后治疗的选择（图1）。研究的主要终点为：假阴性病例数，次要终点包括：2年和3年DFS，5年OS，血清转化率(如ctDNA+转变为ctDNA-)和任意化疗方案2年和3年后的无复发生存率，安全性和耐受性以及生活质量(QLQ-C30和CR-29 EORTC)。
图1：PEGASUS研究流程
03
结果
研究纳入分析的135例患者中，ctDNA阴性100例，阳性35例，ctDNA阳性显著增加复发风险：HR=4.58，95%CI 1.94-10.82，p=0.0005。
图2：ctDNA状态对预后的影响
在中位随访21.2个月后，ctDNA阴性患者中10%观察到复发，其中2例局部复发，8例远处复发，而在中位随访24.2个月后，ctDNA阳性患者中34%观察到复发。ctDNA状态与复发率显著相关。
图3：ctDNA阴性患者复发状态
04
结论
通过液体活检明确ctDNA状态，可通过减少不必要的毒性和提高对标准化疗的反应等方式应用于指导结肠癌患者的术后临床管理。
主编评语
目前出现越来越多的基于术后ctDNA检测明确MRD是否阳性来判断结直肠癌术后患者是否需要辅助化疗的研究，该类研究不仅预测患者术后的复发风险及预后，更多地是改变了术后辅助化疗的适用人群甚至术后辅助化疗的具体模式。从DYNAMIC研究开始，对于真正的高危II期进行了新的定义，并减少了不需要使用术后化疗的人群。本项PEGASUS研究的设计更加超前，将人群定义到高危II期及III期人群，并根据患者的ctDNA情况来具体指导术后用药的方案，最终减少患者接受不必要联合化疗的比例。但需要指出的是，本项研究中ctDNA阴性并出现复发的人群都为III期人群，因此，III期人群是否能拓展，临床上尚需谨慎。并且，由于液体活检技术的差异和同质性难以保证，目前临床应用中尚需保守，标准的术后辅助治疗还需按目前指南推荐进行。
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