出品 | 虎嗅科技醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | 視覺中國
在愛滋病防治方面，吉利德已經卷瘋了。
就在前不久（6月20日）吉利德公開宣布了一項關鍵三期試驗結果，每年給藥兩次的「註射用衣殼抑制劑」來那Kappa韋（Lenacapavir）在針對2134名順性女性中顯示出100%有效，0感染！（虎嗅註：註射用衣殼抑制劑即阻礙病毒蛋白質外殼組裝的抗病毒藥。）
來那Kappa韋由跨國藥企吉利德研發的，該藥2022年在美國獲批了治療愛滋病的適應癥，不過需要與其他抗病毒藥聯用。
同期，使用舒發泰（Truvada）的1068名女性和使用達可揮（Descovy）的2136名女性中，分別有16例和39例發病。這些受試者都來自非洲和烏幹達等地。（虎嗅註：這兩種藥也用於愛滋病的治療和暴露前預防，主要成分是恩曲他濱和替諾福韋，後者是前者的升級版。）
研究者認為，這一結果證明了來那Kappa韋對於愛滋病病毒（人類免疫缺陷病毒，簡稱：HIV）暴露前預防（PrEP）達到了主要終點和次要終點。
對此，吉利德的全球執行長Merdad Parsey博士直言，來那Kappa韋的表現，已經證明了其作為幫助預防愛滋病病毒感染的「重用新工具」的潛力。他還表示，吉利德 將會繼續向「終結愛滋病病毒流行」的目標努力。
「這在抗病毒藥物治療歷史上是值得記錄的一筆。」病毒學專家常榮山也這樣向虎嗅表示。
很多人知道吉利德，是因為新冠疫情期間的「人民的希望」，盡管後來瑞德西韋並沒能成為人們期待的新冠「特效藥」，但是還是給大眾留下了深刻的印象。
事實上，在對抗病毒方面，吉利德是常被奉為「藥神」的公司，自從1987年成立以來，這家公司不僅在愛滋病治療領域獨占了56%以上市場份額，從新品種數量到銷售額都卷飛了「友商」，還推出過「覆滅」部份行業的產品。
比如：吉利德推出的抗C肝病毒小分子藥，已把疾病治愈率提高到幾乎100%的程度，在其引領下，此類藥市場規模在短短3年時間裏縮水了三分之二。在市場競爭和醫保談判的雙重作用下，第三代產品在中國的療程費用，也已從最初的約7萬元，降到了自付不到2000元。
此外，抗流感「神藥」奧司他韋，最初也是出自吉利德之手。
現在這家公司又大有將其抗C肝病毒的「神話」延續到愛滋病防治領域的勢頭。
對此，投資市場已經率先做出了反應。上述試驗結果面世後，吉利德在美股的股價當天就一度大漲10%，市值單日漲幅超過66億美元（折合人民幣約為479.6億元）。緊接著國內抗愛滋病藥物相關企業艾迪藥業等股價的大跌（艾迪藥業股價一度單日下跌14%以上）。 在其背後，投資者已經給這款藥上市後的影響定了調，但，未來走向真的會這樣嗎？
還不足以掀翻愛滋病用藥市場
按照吉利德公布的資訊，來那Kappa韋用於暴露前預防的試驗還在男性等更多人群中推進，如果一切順利，2024年年底或2025年年初將會有結果公布。
照此節奏，預防愛滋病的「神藥」廣泛使用已經不遠了。
但是，來那Kappa韋要終結HIV傳播，還有很長的路要走。
有數據顯示，自從1984年發現全球首例愛滋病患者以來，全球已有約4000萬人因此喪命，另外還有近4000萬人被感染。聯合國數據顯示，每年新增的HIV感染者也超過百萬人。中國是低流行國家，每年也有10多萬新增感染者，其中僅青年學生就有3000例左右。
為了防控愛滋病，全球投入了大量資金，據聯合國愛滋病規劃署（UNAIDS）數據，到2025年低收入和中等收入國家的年度HIV防治投資至少需要290億美元。盡管當下仍有缺口，相關國家和地區每年用在這一事項上的資金也超過了200億美元。僅抗HIV用藥市場規模就超過了400億美元。
此外，每年過早死亡，由患病引發的抑郁、焦慮，家庭照護負擔等造成的間接損失，對國家、社會、家庭來說，也都是沈重的負擔。
作為當下最主要的防治HIV手段之一，暴露前預防用藥的突破，無疑給人類對抗HIV的戰役增加了新的變數。不過，這種變數卻不是決定性的。
對於疾病控制來說，一貫是預防大於治療的。 常榮山指出，傳染病預防的一般途徑，就是公共衛生手段，包括斬斷傳播途徑，接種疫苗形成免疫屏障。在這些手段之外，才是醫學手段，包括暴露前的預防藥物、暴露後的阻斷藥物，以及抗病毒的「雞尾酒療法」等。
因為HIV傳播途徑清晰，主要就是透過血液、性、母嬰來傳播，這樣一來，只要每個人做好個人防護，比如：不與他人共用針頭、牙刷，使用安全套、限制性伴侶的數量，就可以阻斷絕大多數傳染疾病的可能。
遺憾的是，迄今為止HIV疫苗研發仍然困難重重。就在前不久，全球最後一個大規模的HIV疫苗研發計畫宣告失敗了，這條防護路徑打通也變得遙遙無期了。
在醫學方法中，「暴露前預防」也可以起到類似疫苗的作用，一直很受重視。UNAIDS官網在其2019年釋出的一篇文章中就指出，口服暴露前預防作為男同性戀者和其他男男性行為者、跨性別者和性工作者的額外愛滋病毒預防選擇，在減少新發HIV感染方面顯示出相當大的影響。
實際上此前也有HIV的暴露前預防藥物，用於對照的舒發泰和達可揮均屬此列，此外還有一款卡替拉韋。但是，它們實際發揮的作用還是非常有限的。
客觀上，這些藥的可及性一直是個問題。UNAIDS官網文章中也提到，實際操作中，此類藥物獲取受到阻礙，受阻原因就包括了藥物只在集中地點提供、預防措施只在專門的愛滋病毒治療地點提供，以及藥品自付費用高等。
來自：UNAIDS官網
可以看到，此前上市的暴露前預防藥物一般需要每天服用，最長也要每2個月註射一次。而且不能100%預防。如前所述，在相關試驗中，二者分別有1.69/100人年和2.02/100人年的發病率。
而且價格高昂。從公開資訊看，達可揮的每年總費用2.6萬美金，按照每天一片計算，單片價格超過70美金。業界普遍擔心，來那Kappa韋的價格會更貴。
「如果每天的費用超過5美元，那就沒有意義了。」常榮山告訴虎嗅。這意味著真正需要的人根本就用不起，愛滋病感染最嚴重的南部非洲，很多國家的陽性率是25%，每天的人均生活費就只有幾美元。
除此以外，來那Kappa韋的病毒抑制效力、耐藥性，以及如何應對HIV超強的突變能力，都是待解難題。常榮山指出，該藥目前看試驗數據雖然驚艷，但是該項臨床研究參與人數還不夠多，「至少要上萬人的試驗才能說明問題」。
也就是說，從目前證據看，來那Kappa韋要大規模預防HIV都難，更遑論終結愛滋病了。而且作為預防藥物，很多人也擔心「它是一把雙刃劍」。常榮山指出，受價格制約，很可能出現最應該用藥的高危人群無力負擔，而用得起藥的人有恃無恐，因為打了來那Kappa韋不用擔心性行為中自己被感染，而采取無保護性行為，會導致那些用不起藥的人更容易被感染，「這很可能會加重HIV的傳播」。
看到「治愈」愛滋病的希望
「來那Kappa韋最大的價值，其實是讓人們看到了愛滋病功能性治愈的希望。」 常榮山告訴虎嗅，企業最應該做的還是挖掘藥物的治療作用，而從原理上看，來那Kappa韋是有這方面潛力的。
愛滋病防治之所以難，是多種原因造成的。
一是HIV突變太快。不僅不同人之間病毒不同，同一個人體內也可能有差異較大的毒株。二是HIV會逆轉錄，可以將自身遺傳資訊整合到人體細胞裏，長期潛伏。三是HIV疫苗研發缺少必要的動物模型。「HIV感染猴子，很多是不發病的。」常榮山告訴虎嗅。
更重要的是，HIV攻擊的是人體免疫部隊中的「通訊兵」（CD4+T淋巴細胞），加上HIV摧毀了人體正常的抗感染免疫、抗腫瘤免疫等，免疫系統逐漸失能，無法發現「敵情」，導致一些本來不易感染的真菌也能感染，還有罕見的卡波濟氏肉瘤等。這也是很多患者致死的原因。
這些不僅導致疫苗難以開發，也導致任何抗病毒的單藥，都可能很快出現耐藥，而且即便藥物「消滅」了病毒，因為其遺傳物質藏在人體細胞中，它們還隨時可以卷土重來，因此多種藥物組合的「雞尾酒療法」不能將HIV病毒徹底殺死，只能抑制其活躍的復制，一停藥，CD4+T淋巴細胞計數馬上下降，免疫系統塌方，最終死亡。
來那Kappa韋是一種衣殼抑制劑。HIV的病毒衣殼，也就是保護病毒遺傳物質的蛋白質外殼。研究者發現，盡管HIV變化多端，但是其基因中編輯衣殼蛋白的區域是最不會發生變化的部份之一。來那Kappa韋，就是利用了這一點，透過抑制衣殼蛋白，破壞衣殼組裝，來使得病毒失去感染宿主細胞的能力。
而該藥的給藥方式為皮下註射，藥物進入人體後會藏著脂肪細胞中緩慢釋放，就可以達到長期抑制病毒的作用。
常榮山告訴虎嗅，他從來那Kappa韋的上述新穎的抗病毒藥理上，看到了人類功能性治愈愛滋病的希望。
按照香港大學李嘉誠醫學院愛滋病研究所所長陳誌偉接受【健康報】采訪所說，這種「治愈」雖然還是無法徹底清除感染者體內的HIV，但是感染者可以停止抗病毒治療，不用再終身服藥，也能保持一定的CD4+T淋巴細胞數量，維持正常的免疫功能。
來那Kappa韋確實可以長效作用。其在美國獲批的適應癥，「聯合其他抗反轉錄病毒藥物，治療既往接受過多種治療方案的HIV感染者」，就是一年給藥兩次的，極大地免除患者每天服藥的痛苦。這甚至被認為是該藥最大的突破。
未來能否讓患者不用再終身服藥、實作「功能性治愈」還有待進一步研究證實，在短期內，長效治療藥或授權以改善愛滋病患者的心理問題。
中國疾控中心的張晗希撰寫的【中國愛滋病病毒感染者自殺死亡分布及相關疾病負擔研究】一文指出，2020年中國心理疾病負擔占到疾病總負擔的四分之一。其中，HIV感染者/愛滋病病人的抑郁比例又高於一般人群，歧視等帶來的心理壓力是關鍵致病因素。
上述文章中，研究者提到，HIV感染者的心理健康不僅影響患者自身健康，還有可能增加高危行為，包括服藥依從性降低、無保護性行為、自殺等。這些會導致患者的過早死亡和HIV的二次傳播。
半年一針，不必每天服藥，確實可以避免忘記服藥，也可以減輕每天服藥帶來的心理負擔，也有助於防控HIV傳播。
愛滋病檢測確認實驗室
來自：視覺中國
先救了吉利德？
來那Kappa韋在徹底解決HIV感染問題之前，先救了自己一命。
事實上，就在來那Kappa韋預防HIV感染的關鍵3期試驗結果出爐以前，吉利德已經連續報出了多個壞訊息。
這其中包括：其投入了49億美元研發的抗CD47抗體藥三期臨床試驗失敗；上市ADC產品戈沙妥珠單抗開發新適應癥（二線非小細胞肺癌）的三期臨床試驗失敗、同一款藥的尿路上皮癌驗證性三期臨床失敗等。（虎嗅註：CD47是近年來被業界認為非常有潛力的抗癌藥靶點。）
在其背後，曾經憑借C肝小分子藥將總營收提高到330億美元，總資產提高到702.8億美元，一度躋身全世界最有錢的制藥企業之列的吉利德，在大舉「消滅」C肝後，自身發展也遇到了瓶頸，急需一款新的爆款藥來救命，他們選擇了當下熱門的腫瘤領域。
據行業自媒體【同寫意】統計，過去5年裏吉利德為了找到好的腫瘤藥，花掉了400多億美元，但是收獲卻很小。
有業內人士曾感慨稱，吉利德花110億美元買了Pharmasset，研發出了巔峰年銷售額191億美元的C肝小分子藥，助其市值飆升到1000億美元以上。現在他們花119美元買了CAR-T龍頭Kite、210億美元買下抗體藥企業Immunomedics，總花銷超過320億美元，結果卻是血虧。
從該公司公布的數據看，2023年吉利德的腫瘤產品年收入增長了37%，但是總金額只有29.32億美元，在總營收（271.16億美元）中占比約為11%。隨著新適應癥擴充套件的頻頻失敗，持續保持高速增長的難度提高。
而其核心板塊抗病毒藥物，雖然總量可觀，但是增長疲軟。其中，愛滋病相關產品總收入181.75億元，增長6%；C肝小分子藥收入17.7億美元，同比下降2%，相比巔峰時期的191.4億美元，已經不到十分之一了。
數據來自：吉利德公告及公開數據/虎嗅制圖
此時，在抗愛滋病領域又爆出驚喜，無疑是給企業和投資界都打了一針強心劑。從美股情況看，在6月20日吉利德公布試驗情況以後，3天內公司股價直接漲了11.72%。
盡管如此，剛過35歲的吉利德中年危機狀態還是顯露無疑。如果說瑞德西韋開發過程中的種種問題是他們運氣不好，那麽在腫瘤藥領域難以開啟局面，也讓他們不得不接受「隔行如隔山」的無奈。
從吉利德的發展歷程看，其發展之初，就是基於資本運作起家，王牌藥基本都是買入的。相比硬碰硬地搞研發，充分利用資源才是他們更擅長的。
根據魏利軍、王立峰、王海盛撰寫的【跨國藥企成功啟示錄】一書，吉利德在短短10年的時間裏推出了8個抗HIV的組合療法，其中大部份化合物都來自收購、授權。
他們也想將這些操作套用到腫瘤領域，但是，「法寶」似乎不靈了。在「低垂果實」已經摘盡的今天，深耕細作和長期積累才是真正的「硬實力」。
吉利德此次能夠在愛滋病預防、治療領域看到自救的新希望，也正是基於他們在抗病毒領域長期的積累。他們在提高抗HIV藥物「用藥依從性」等方面已經做到了極致。
比如：前述已經提到，本次來那Kappa韋的重要成效就是藥品更長效、減輕患者用藥痛苦，追溯歷史不難發現，這也正是吉利德在抗病毒領域得以站住腳的「看家本領」。
要知道，在他們2000年代初殺進愛滋病抗病毒治療領域的時候，GSK才是業界大佬。吉利德就是憑借縮短用藥次數，率先推出一天一片的復合制劑一騎絕塵的。根據該公司公開的資訊，來那Kappa韋的研究是在2006年就開始了。
可以說，正是在各大藥企激烈的競爭中，愛滋病才能在短短40年內，就可防可治，不再是絕癥了。在對HIV持續研究的基礎上，人類科學家應對新冠疫情這樣的突發傳染病才能快速反應，短期內就推出了大量疫苗、特效藥產品。
當下抗愛滋病藥研發還在卷長效制劑。 或許在下一輪競爭中，真的只有治愈愛滋病才能圓藥企的財富夢。
按照聯合國愛滋病規劃署的承諾，6年後（到2030年）全球範圍內將終結愛滋病。這個看起來天方夜譚的目標，在長效甚至功能性治愈藥品的助力下，似乎也不再遙不可及。
只不過，任何「神藥」都是亡羊補牢且並非萬能的。
醫學之外，個人對自身健康負責，相關部門制定盡可能合理的公衛策略，確保需要的人及時、足量用上藥品，檢測、防護裝置等更加重要。
