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2023年糖尿病領域10大重磅研究！
Cell 子刊：新技術讓「打1針，藥效持續4個月」的GLP-1RA成為可能
因明確的「糖、心、腎」獲益，加之顯著的減重效果， 胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA） 成為了近年來備受關註的降糖新星。GLP-1RA周制劑的成功研發，大大降低了用藥頻率，「1周用藥1次」顯著提升了患者的治療依從性。
雖然「1周1次」已然是革命性進步，但來自史丹佛大學的研究人員顯然不滿足於此，他們帶來的 新技術讓「註射1次，藥效持續4個月」成為可能 。計畫首席研究員、史丹佛大學材料科學與工程副教授Eric Appel博士表示，史丹佛大學的工程師開發了一種可註射的水凝膠儲庫，隨著水凝膠逐漸「像方糖一樣溶解在水中，分子一個一個地融化」，該儲庫會緩慢釋放GLP-1RA。
截至目前，研究小組已經在實驗鼠身上測試了這種新的藥物輸送系統， 臨床試驗可能在2年內開始 。根據團隊2023年11月21日發表於 Cell Reports Medicine （IF：14.3）期刊的研究，數學預測模型表明： 1針利拉魯肽可以在人體中維持暴露120天，即大約4個月。
NATURE 雜誌：研究首次揭秘，為何糖尿病患者更容易患呼吸道疾病？
「為什麽糖尿病患者更容易患呼吸道疾病？」 看似簡單的問題，實際上一直沒有得到很好的解釋。既往，我們會將原因歸於免疫功能減弱、微迴圈障礙、高血糖狀態和並行癥影響等，但最新發表的研究告訴我們：真相沒有那麽簡單。
2023年12月13日 ，魏茨曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）發表於頂級期刊【自然】（ Nature ）雜誌的一項基於動物模型研究發現： 高血糖嚴重破壞了動物肺部樹狀細胞的某些亞群，阻止了這些「守門人」發送啟用至關重要的免疫反應的分子資訊，導致感染肆虐甚至失控。 進一步探索發現，透過補充胰島素來嚴格控制血糖水平（核心在於「血糖水平正常化」），可以促使樹狀細胞重新獲得產生保護性免疫反應的能力。
【新英格蘭醫學雜誌】：Teplizumab顯著延緩新發T1D患者β細胞功能下降速度
1型糖尿病（T1DM）是一種自身免疫障礙導致胰腺β細胞的功能破壞，從而引起體內胰島素缺乏的慢性疾病。第十版IDF糖尿病地圖顯示，全球約有超過120萬名兒童/青少年患有T1DM，其中過半數（54%）年齡不足15歲。在過去的20年中，中國T1DM發病率同樣顯著增長。
既往，由於臨床對於T1D患者內源性β細胞功能的逐步喪失無計可施，疾病管理往往只能「被動接受」，而除外胰島素治療，患者幾乎別無選擇。但隨著醫學技術的發展， Teplizumab等新藥的出現，為T1DM管理提供了新方向。
Teplizumab是一種靶向T細胞表面CD3抗原的單抗藥物，其Fc區經胺基酸修飾後，含有移植排斥反應抑制藥OKT3的結合區，但234和235位的胺基酸替換成了丙胺酸，減少了與補體和Fc受體的結合，降低了其潛在毒性。機制方面，Teplizumab能夠減弱對胰島β細胞的自身免疫攻擊，保護β細胞不受破壞，有助於預防或推遲T1DM的發生。
2022年11月17日 ，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準第一種預防1型糖尿病發作的藥物——Teplizumab，用於≥8歲的2期T1DM兒童及成人患者，以延遲3期T1DM的發病。 研究顯示，Teplizumab推遲3期T1DM的中位發病時間約2年。同時也標誌著，T1DM的管理由「被動接受」轉向「主動出擊」成為可能。
2023年10月7日 ，旨在評估Teplizumab能否延緩新診斷T1D疾病進展的3期研究結果於【新英格蘭醫學雜誌】釋出（IF：158.5）。結果顯示：經過2個療程治療（每個療程12天），78周時，Teplizumab組C肽水平顯著高於安慰劑組（P<0.001），94.9%的受試者峰值C肽水平≥0.2 pmol/ml， Teplizumab顯著延緩新發T1D患者β細胞功能下降速度。
Nature子刊：給β細胞「解綁」——抗病毒治療，為1型糖尿病治療提供新思路
2023年10月2-6日 ，全球糖尿病領域盛會——2023年第59屆歐洲糖尿病研究協會年會（EASD）於德國漢堡隆重舉行。會上，來自挪威奧斯陸奧斯陸大學醫院兒科和青少年醫學部的Ida Maria Mynarek教授分享了1型糖尿病（T1D）治療的最新進展—— 在新診斷T1D兒童青少年中，接受抗病毒治療（普可那利+利巴韋林），可顯著保留β細胞功能 ，12個月時內源性胰島素的產生明顯高於安慰劑組（P=0.037）。研究結果以【普可那利和利巴韋林治療新發1型糖尿病：一項2期隨機試驗】為題，同步發表於頂級醫學期刊Nature Medicine（IF：82.9）雜誌。
糖尿病病毒檢測（DiViD，Diabetes Virus Detection）幹預研究是一項2期、安慰劑對照、隨機、平行組、雙盲試驗。納入96名新發T1D兒童青少年（6-15歲）接受「普可那利+利巴韋林」抗病毒治療（n=47）或安慰劑（n=49）治療，為期6個月，目的是保存β細胞功能。主要終點是12個月時兩組內源性胰島素產生的差異，透過混合膳食耐受性試驗（MMTT）2小時血清C肽曲線下面積（AUC）進行評估。
➤普可那利：針對腸道病毒開發抗病毒藥，可在β細胞模型中清除腸道病毒；
➤利巴韋林：是一種核苷類似物，對包括腸病毒在內的多種病毒具有廣譜抗病毒活性。體外研究表明，利巴韋林可能具有免疫調節作用，令幹擾素-γ反應增強，可能具有額外的抗病毒作用。納入利巴韋林的主要原因是防止病毒產生耐藥性。
研究達到主要終點： 12個月時，抗病毒治療組血清C肽AUC降低振幅明顯低於安慰劑組（11% vs. 24%，P=0.037） ，意味著β細胞保存著更好的胰島素分泌能力。並且，抗病毒治療組保留胰島素生成能力受試者的比例顯著高於安慰劑組（86% vs. 67%，P=0.04）。
「治愈1型糖尿病」僅一步之遙？VX-880幹細胞療法，令3名患者擺脫胰島素！
100年前，胰島素的成功研發幫助1型糖尿病患者擺脫了「死神的魔爪」，但β細胞的絕對喪失使得患者不得不終身與胰島素相伴，「治愈1型糖尿病」似乎是個遙不可及的夢。2021年末，一則「幹細胞療法VX-880成功治愈1型糖尿病患者」的新聞震驚了糖尿病領域。現在，又有了新訊息！
2023年10月2日 ，萬眾矚目的2023年第59屆歐洲糖尿病研究協會年會（EASD）於德國漢堡拉開帷幕。會上，來自多倫多大學Ajmera移植中心胰腺和胰島細胞移植外科主任Trevor W.Reichman教授分享了VX-880治療1型糖尿病（T1D）的最新研究進展—— 6名接受VX-880治療的T1D患者血糖控制（HbA1c、TIR）均得到顯著改善，其中3名完全擺脫了外源性胰島素，重歸正常生活！
「智慧胰島素貼片」再進一步！mMN貼片表現出令人矚目的血糖調節能力
胰島素是由胰腺自然產生的一種內分泌激素，幫助身體調節血糖——當攝入食物導致血糖升高時，胰島素能有效幫助葡萄糖從血液中進入細胞，進行新陳代謝，為身體提供能量。由於胰島素的絕對缺乏，1型糖尿病和部份2型糖尿病患者需要終身接受外源胰島素註入治療。但目前主流的胰島素註射給藥方式不僅會帶來註射痛苦，還不能靈活響應人體的胰島素需求，用量難以精準匹配，一旦註射過量還可能導致低血糖，嚴重甚至危及生命。
加拿大多倫多大學萊斯利丹藥學院科研人員研發出一款基於自交聯聚合物的葡萄糖響應性聚合物微針（mMN）貼片， 該貼片能夠封裝高濃度胰島素，具有超強的溶脹能力，並在血糖升高時給予快速響應，遞送胰島素，旨在實作胰島素的智慧給藥。 2023年9月18日，研究成果以"Smart" Matrix Microneedle Patch Made of Self-Crosslinkable and Multifunctional Polymers for Delivering Insulin On-Demand為題發表於 Advanced science 期刊（IF：15.1）。
這種「智慧胰島素貼片」的大小約相當於一元硬幣，貼片上整齊排列著上百根可感知血糖水平的微小針頭並負載胰島素。佩戴時，這些微小針頭可穿透表皮來感知皮下組織附近的血糖水平，並自動響應發揮類似胰腺的血糖調節作用： 當血糖水平升高時，其會自動釋放胰島素進入體內，起到降糖作用；當血糖水平逐漸下降時，會減緩胰島素的釋放，防止低血糖的發生。微針可減輕痛苦，提升病患的生活品質。
SURMOUNT-2研究結果釋出：「減肥神藥」Tirzepatide帶來新驚喜
2023年6月23日，萬眾矚目的糖尿病領域重磅學術會議「第83屆美國糖尿病協會科學會議（2023ADA）」於美國聖地亞哥正式拉開帷幕。會上，伯明罕UAB糖尿病研究中心主任、阿拉巴馬大學伯明罕分校W. Timothy Garvey教授為我們介紹了SURMOUNT-2研究的最新研究進展。
SURMOUNT-2是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估每周1次Tirzepatide（10mg ，15mg）用於肥胖或超重的2型糖尿病成人患者的有效性與安全性。 研究數據顯示，與安慰劑（3.3%、3.2kg）相比，15mg Tirzepatide組的受試者在72周後體重平均減輕約15.6kg（15.7%），10mg組的受試者平均減重約13.5kg（13.4%），Tirzepatide組總體體重平均減輕14~16kg ，藥物安全性方面與既往研究基本一致。
糖尿病逆轉「裏程碑」——DiRECT研究最新成果，減重維持2型糖尿病長期緩解
2017年，具有「裏程碑意義」的糖尿病緩解臨床試驗（DiRECT，Diabetes Remission Clinical Trial）12個月主要研究結果的釋出打破了「糖尿病是終身疾病」的傳統認知，研究證實：透過飲食和生活方式幹預誘導減重，令近半數患者實作2型糖尿病（T2DM）緩解（擺脫藥物）。
2023年 ，DiRECT研究延長三年後的最新研究結果再次吸引了人們的目光： 部份患者糖尿病緩解可以持續五年！在原始試驗兩年中實作T2DM緩解的參與者中，近四分之一（23%）在五年時仍然處於緩解狀態。 研究結果再次強調，減重在T2DM管理（尤其是長期管理）中發揮著極為重要的作用。
不過，研究提示：實作T2DM緩解不代表「一勞永逸」，「體重反彈」可能將你重新拉入高血糖的深淵。
LANCET 子刊：胰島素，常溫保存4個月仍然有效！
胰島素是由多種胺基酸組成的肽類物質，對溫度和光都很敏感。為了避免變性失效，儲存時除外避光，對溫度的要求尤其「講究」。
目前，對於未開封的胰島素，要求置於2-8℃冷藏處以長期保存（禁止冷凍）；而對於已開封的胰島素，在室溫（如20℃左右）條件可下保存1個月，超出則不可再用。不過，由於全球約7.7億人處於炎熱氣候環境中，且沒有家用冰箱，「冷藏保存」這一相對嚴苛的儲存要求對尤其是高溫地區開發中國家的藥物使用帶來了很大挑戰。
那麽，對於未開封的胰島素，常溫保存可行嗎？或者，可以保存多久？近日，發表於 The Lancet Diabetes and Endocrinology 期刊（IF：44.867）的一項研究顯示： 按照藥典規定的制劑標示百分含量範圍（95%~105%）評價，未開封的胰島素在常溫下儲存4個月後依然有效，是當前儲存周期的4倍！
Cell子刊：首次證實！高胰島素水平與胰臟癌直接相關
隨著肥胖和2型糖尿病（T2D）的快速增長，胰臟癌的發病率也在迅速上升。胰腺導管腺癌（PDAC）的5年生存率低於10%，預計到2030年將成為癌癥死亡的第二大原因。雖然肥胖和T2D被確定為胰臟癌的危險因素，但確切機制仍不清楚。
肥胖和T2D通常伴有高胰島素血癥、高血糖、炎癥增加和血脂異常，這些都被認為是導致該患者群體中PDAC發病率和死亡率增加的潛在因素。流行病學研究一致表明，高胰島素血癥與PDAC風險增加和生存率下降有關。與這些流行病學研究一致，與餵食食物的小鼠相比，透過給小鼠餵食高脂肪含量的飲食來實驗性地誘導小鼠的高胰島素血癥狀態，可以持續促進胰腺中的腫瘤發生。
之前已經證明，從基因上限制高脂肪飲食介導的胰島素增加可以減少PDAC的發展，與高血糖無關。單細胞分析顯示，高胰島素血癥改變了胰腺上皮內瘤變（PanIN）微環境中多種細胞型別的基因表現，這就留下了一個懸而未決的問題： 胰島素產生減少的保護作用是直接作用於腫瘤前體細胞，還是由局部免疫細胞、局部成纖維細胞和/或對肥胖影響間接介導？ 。
研究人員對以下假設進行了驗證——高胰島素血癥誘導的PDAC啟動增強是透過胰腺腺泡細胞的直接Insr訊號傳導介導的。
研究發現，當表達KrasG12D的腺泡細胞特異性缺乏胰島素受體（Insr）時，由高脂飲食（HFD）介導的高胰島素小鼠模型會出現PanIN和腫瘤發展的顯著減少。進一步研究證實，高胰島素血癥透過腺泡細胞Insr直接促進胰臟癌的發生，背後的機制主要涉及胰腺炎癥的發生和發展。
簡言之， 在正常生理水平下，胰島素有助於促進胰腺細胞消化酶的分泌，用於分解脂肪；但當胰島素水平過高時，會促進胰腺炎癥和癌前細胞的發展。 研究人員表示，這一發現可能為新的癌癥預防策略，甚至靶向腺泡細胞胰島素受體的治療方法鋪平道路。
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