胰臟癌惡性程度高，起病隱匿，早期診斷率低，約60%的患者在發現時已出現轉移。對於轉移性胰臟癌，5年生存率不足10%，在各癌種中預後最差，是公認的「癌中之王」，因此選擇合適的化療方案至關重要。以下是兩項重要的研究結果，為晚期胰臟癌患者的一線治療提供了新的方案及健康相關生活品質分析。
一、JCOG1611, GENERATE研究：白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱 vs. mFOLFIRINOX或S-IROX治療轉移性或復發性胰臟癌
研究背景： 白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱（AG方案）和mFOLFIRINOX方案均被推薦為體能良好的轉移性胰臟癌患者的一線治療方案。而S-1+伊立替康+奧沙利鉑(S-IROX方案) 在轉移性胰臟癌的lb期臨床研究中顯示出抗腫瘤活性。三種一線治療方案如何選擇？哪種方案最優？為解答這一臨床問題，該研究對這三種治療方案的有效性和安全性進行了直接比較。
研究方法： JCOG1611是一項多中心、隨機、開放、三臂、Ⅱ/Ⅲ期研究，納入45個中心、20-75歲、ECOG PS 0-1、經病理確認為轉移性或復發性胰臟癌的患者。患者按1:1:1隨機分組至AG組（在第1、8、15天接受白蛋白結合型紫杉醇 125 mg/m2，吉西他濱 1000mg/m2，每4周一次）、mFOLFIRINOX組 (第1-3天接受奧沙利鉑85mg/m2，伊立替康150mg/m2，亞葉酸鈣200mg/m2，5-FU 2400mg/m2，每2周一次)或S-IROX組(第1-7天接受奧沙利鉑85mg/m2，伊立替康150mg/m2，S-1 80mg/m2，每2周一次)。Ⅲ期研究部份的主要研究終點是OS。
圖1. JCOG1611研究設計
研究結果： 從2019年4月-2023年3月，共納入了527例患者，並於2023年3月對426例患者進行了中期分析。結果顯示，AG組中位OS為17.1個月，mFOLFIRINOX組中位OS為14.0個月（HR=1.31，95%CI：0.97-1.77），S-IROX組的中位OS為13.6個月（HR=1.35，95%CI：1.00-1.82）。預測mFOLFIRINOX組和S-IROX組在最終分析時獲得優勢的機率分別為0.73%和0.48%，因此該研究提前終止。安全性分析顯示，mFOLFIRINOX組和S-IROX組最常見的3-4級厭食癥發生率分別為23.3%和27.5%，較AG組（5.0%）更高。
圖2. JCOG1611研究中期分析OS（上），研究結果（下）
研究結論： 與S-IROX方案及mFOLFIRINOX方案相比，AG方案可獲得更長的中位OS（17個月）以及更高的客觀緩解率（ORR=35.4%），是轉移性或復發性胰臟癌患者的一線推薦方案。
專家點評： 對於轉移性或復發性胰臟癌的一線治療而言，化療仍是最重要的手段。AG方案和mFOLFIRINOX目前都有相對比較高的循證醫學證據，也是臨床中最常用的兩種一線治療方案。JCOG1611 GENERATE研究從設計上將AG方案和mFOLFIRINOX進行了對比，並且加入S-IROX這個新的三藥聯合方案與標準化療方案進行三組對比。最終，在主要觀察終點OS上，AG組表現出最優的OS（17個月）和ORR（35.4%)，而S-IROX與mFOLFIRINOX療效相近。因此在未來的臨床實踐中，AG和mFOLFIRINOX仍然是晚期胰臟癌的一線治療首選，在亞洲人群中，新的方案S-IROX也可以作為一線治療選擇之一。當然，繼NAPOLI-3研究報道了NALIRIFOX方案療效優於AG以後，針對不同的體能狀況的人群，我們的選擇會有所不同。
二、NAPOLI-3研究EORTC QLQ-C30結果：NALIRIFOX方案 vs AG方案治療轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）患者的健康相關生活品質分析
研究背景： 2023年ASCO GI上公布了NAPOLI-3研究結果[4]，該隨機Ⅲ期臨床研究對比了伊立替康脂質體+5-FU/LV+奧沙利鉑三藥化療方案（NALIRIFOX方案）與AG方案在mPDAC中的一線治療效果，研究共納入770例mPDAC患者，其中383例患者分配至NALIRIFOX組，387例患者分配至AG組接受治療。結果顯示，NALIRIFOX組的中位OS（11.1個月 vs 9.2個月，HR 0.83，p=0.036）及中位無進展生存期（PFS）（7.4個月 vs 5.6個月，HR 0.69，p＜0.0001）均較AG組顯著提高。除了生存獲益，生活品質的改善同樣是臨床實踐中關註的內容，基於此，本研究[5]對NALIRIFOX方案與AG方案進行了健康相關生活品質分析。
圖3. NAPOLI-3研究OS（A）和PFS（B）
研究方法： 在基線、每個周期中的治療第1天（28天為1周期）以及治療結束時完成EORTC QLQ-C30量表調查。重復測量的混合模型用於描述治療組之間GHS (Global Health Status，整體健康狀況)隨時間的變化。至明確惡化時間（TUDD）定義為：隨機化至首次出現QLQ-C30評分下降≥10分，後續沒有進一步改善≥10分或因停藥而缺乏進一步的數據。
研究結果： 治療組之間基線平均GHS評分相似(NALIRIFOX組為62.1；AG組為61.2)；從第16周開始，NALIRIFOX組GHS評分相對於AG組有改善的趨勢。NALIRIFOX組GHS的中位TUDD為15.7個月，AG組為12.2個月(名義P值=0.08)；在6個月時，NALIRIFOX組和AG組中分別有26.4%和31.7%的患者出現GHS惡化。與AG組相比，NALIRIFOX組的體能功能、角色功能和情緒功能、疼痛、呼吸困難和便秘的TUDD更長，名義P值＜0.05。
研究結論： 與AG方案相比，NALIRIFOX方案與GHS評分改善和幾個EORTC QLQ-C30測量維度的TUDD延長的趨勢相關。
專家點評： 生活品質一直是胰臟癌患者關註的重點，因為胰臟癌本身會有疾病帶來的疼痛、消化不良、消瘦、黃疸等癥狀，化療也會帶來一些副作用。評價一個治療方案是否良好，除了可接受的副作用，患者是否因腫瘤得到有效控制而癥狀減輕、生活品質及體能狀況改善，也是極為重要的參考指標。NALIRIFOX方案既能帶來患者生存的延長，同時也能改善患者的生活品質，再次證明這個方案的實用性和優越性。未來在臨床實踐中還需要積累更多的經驗，進一步完善相關循證依據，為患者帶來更多獲益。
綜上所述，JCOG1611和NAPOLI-3研究為晚期胰臟癌的治療提供了新的方案和證據，並顯示出這些方案對患者的生存期和生活品質都有積極的影響。這些研究結果對臨床實踐具有重要指導意義，提供了更多選擇和希望給晚期胰臟癌患者。
