作者：Gcplive
來源：藥評中心
傳統理論認為： β-內醯胺類抗生素是繁殖期殺菌藥，能和靜止期殺菌藥物胺基糖苷類聯用，但不宜與快速抑菌藥如巨環內酯類抗菌藥物聯用， 兩者聯用會減弱β-內醯胺類抗菌藥物的殺菌效果。 但是，近年來大量實驗研究及臨床實踐證明：兩類藥物聯用並無拮抗作用，會產生協同互補的效果。
一、聯合用藥的理論基礎
1、體內分布不同
β-內醯胺類抗生素，如頭孢呋辛的組織濃度低於血藥濃度（約為血漿濃度的50%）。
巨環內酯類抗生素，如阿奇黴素的組織濃度遠高於血漿濃度（約為血漿濃度的50倍）。
2、作用部位不同
β-內醯胺類抗生素進入細胞內的較少，主要在細胞外液中發揮抗菌活性，一般不適用於殺滅細胞內的細菌。
巨環內酯類抗生素在各類細胞內都有明顯蓄積，可用於殺滅細胞內的細菌。
例如，阿奇黴素能以高於細胞外20~30倍的濃度，在巨噬細胞內聚集，待巨噬細胞遷徙至炎癥部位後再釋放出來，對感染部位的治療十分有利。
因此，兩類藥物作用部位不同，藥物間發生拮抗作用的可能性較小。
3、抗菌譜不同
臨床感染經常為兩種或兩種以上細菌合並感染。
β-內醯胺類抗生素對G+菌、G-菌及部份厭氧菌有抗菌作用，而巨環內酯類抗生素除對大部份G+菌、部份G-菌有抗菌作用外，尚對螺旋體、黴漿菌、非典型分支桿菌、軍團菌等非典型病原體也有良好效果。
因此兩類抗生素聯用可擴大抗菌譜。
4、巨環內酯類有免疫調節作用
巨環內酯類抗生素與免疫系統存在協同關系 ，具有促進細胞免疫的功能，如促進網狀內皮細胞增生， 增加自然殺傷細胞活性、促進巨噬細胞吞噬等。
巨環內酯類抗生素還具有一定的抗炎作用 ，如降低嗜中性球數量及活性、抑制轉錄因子活化等抗炎特性，並越來越多的套用於慢性呼吸道感染，特別是彌漫性細支氣管炎、哮喘、慢性鼻竇炎等疾病的治療。
5、兩類抗生素的給藥劑量不同
動物試驗證實，當青黴素劑量達到對機體具有完全保護作用的水平時，對其他藥物的快效抑菌劑活性的影響即不會出現。臨床上β-內醯胺類用藥量較大，與巨環內酯類合用時，一般不會發生拮抗作用。
二、聯合用藥的循證學依據
孫寅田等系統評價了13 項、1238例社群獲得性肺炎患者，單用β-內醯胺類和聯合套用β -內醯胺類與巨環內酯類抗生素的療效，結果顯示 聯合治療組療效優於單用組；在安全性方面兩組無統計學意義。
Ambroggio等系統評價了20743 例兒童社群獲得性肺炎，單獨使用β-內醯胺類和聯合套用β -內醯胺類與巨環內酯類的療效，結果顯示 β-內醯胺類聯合巨環內酯類組住院時間短於單用β-內醯胺類組。
Garcia 等對1391 例社群獲得性肺炎患者進行研究，發現 單獨使用β-內醯胺類的患者死亡率是β-內醯胺類聯合巨環內酯類的2 倍。
三、聯合用藥的適應癥
兩類抗生素聯合套用，應嚴格掌握適應證，應盡量根據細菌培養和藥敏試驗的結果來選擇抗生素, 以免產生耐藥菌增多、毒副反應增加、二重感染等不良後果。
1、社群獲得性肺炎（CAP）
社群獲得性肺炎是指在醫院外罹患的感染性肺實質炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院後平均潛伏期內發病的肺炎。
血清流行病學調查顯示，肺炎衣原體是繼肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌之後引起CAP的主要病原體。因此，國內外指南幾乎都在經驗性治療社群獲得性肺炎中提到了聯合套用β-內醯胺類和巨環內酯類藥物治療CAP，以擴充套件對常見病原體的覆蓋面。
在CAP經驗治療中，如果不能排除肺炎黴漿菌或肺炎衣原體感染的可能性，則治療方案中應包括巨環內酯類 ，及早診斷和加用巨環內酯類，對改善預後非常重要。
2015年版【抗菌藥物臨床套用指導原則】有關 不同人群社群獲得性肺炎初始經驗治療：
2、慢性阻塞性肺病（COPD）
流行病學調查顯示，COPD主要病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒，其他少見菌包括副流感桿菌、鏈球菌及假單胞菌等。軍團菌、肺炎黴漿菌、肺炎衣原體在COPD發病中也具有一定作用，且有增多趨勢。
前瞻性研究結果顯示， 給予巨環內酯類抗生素治療，可以縮短COPD急性期，並減少急性惡化的頻度，還可以減少病毒在呼吸道的黏附及減輕肺組織纖維化的作用。
3、銅綠假單胞菌生物被膜相關感染
細菌常常透過分泌多糖基質、纖維蛋白、脂蛋白等，形成一種 黏糊狀的膜樣物（生物被膜） ，使細菌相互粘連並將其自身纏繞其中。在醫學材料和被感染的器官組織表面均發現有生物被膜的存在。
生物被膜可以阻止抗菌藥物進入細菌體內，常導致抗感染治療失敗。多項研究證明， 巨環內酯類抗生素可以抑制細菌生物被膜的形成，有利於β-內醯胺類抗生素滲透。
4、兒童黴漿菌肺炎合並細菌感染
根據【兒童肺炎黴漿菌肺炎診療指南（2023年版）】 ，肺炎黴漿菌為兒童社群獲得性肺炎的重要病原體，約占兒童社群獲得性肺炎的10％~40％。 黴漿菌無細胞壁，頭孢類藥物對其無效。
兒童黴漿菌肺炎患者，首選巨環內酯類藥物，作為第二代大環內脂類藥物的阿奇黴素因每日僅需1次用藥，使用天數較少，生物利用度高以及細胞內濃度高，依從性和耐受性均較高等特點，常成為治療首選。
如高度懷疑或已明確MPP合並肺炎鏈球菌（SP）和金黃色葡萄球菌（SA）感染，且耐藥的可能性較低，可聯合套用第2、3代頭孢類抗菌藥物。
主要參考文獻：
1.抗菌藥物臨床套用指導原則（2015年）
2.兒童肺炎黴漿菌肺炎診療指南（2023年）
