本文來源：時代周報 作者：杜蘇敏
慢粒創新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克）又迎來了新進展。
11月23日，亞盛醫藥（6855.HK）舉辦了耐立克新適應癥獲批釋出會暨全國首批發貨儀式。此前不久，國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準耐立克用於治療對一代和二代酪胺酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性髓細胞白血病（又稱慢性顆粒球白血病，簡稱慢粒；CML）慢性期（-CP）成年患者。
在當天的釋出會上，亞盛醫藥董事長兼CEO楊大俊在接受時代周報等媒體采訪時表示，過去國內沒有第三代TKI藥物，在這種情況下，有一部份患者沒辦法，只能用印度仿制藥甚至是假的仿制藥。「而在2021年耐立克獲批上市後，攜T315I患者轉向用我們的藥。我們也一直希望能盡快批準新適應癥，以惠及更多的患者。」
楊大俊透露，新適應癥批準之後，耐立克將計劃參加明年的醫保談判。「希望新適應癥能夠盡快進醫保，以便於更多患者能夠用上高品質且安全有效的藥，並透過醫保支付讓藥物能夠可及、永續。」他表示。
對於新適應癥獲批後的市場銷售策略，楊大俊表示，「新的適應癥批準後，亞盛依然會和信達生物共同推廣，這個不會變，未來公司商業化團隊會大力加強耐立克新適應癥的推廣。」據了解，自第一個適應癥獲批上市以來，耐立克在中國的商業化推廣一直由亞盛醫藥和信達生物（1801.HK）共同負責。
「第一且唯一」
2018年，電影【我不是藥神】的上映，讓慢粒及其「救命藥」原型伊馬替尼（商品名：格列衛）備受關註。慢粒是白血病（又稱血癌）中的一種，占成人白血病的15％，全球年發病率為1.6-2/10萬。作為第一個被證明與染色體異常有關的人類腫瘤，慢粒的發生是由於患者體內第9號和22號染色體發生了相互易位，導致該易位形成了一個新的基因——BCR-ABL融合基因，而這種基因具有高度酪胺酸激酶活性，會幹擾細胞的正常生理功能，導致細胞過度增殖、細胞雕亡受抑制。
具體來看，慢粒患者的體內會產生大量不成熟的白血球，這些白血球在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血，並透過血液在全身擴散，導致病人出現貧血、容易出血、感染及器官浸潤等癥狀。
格列衛屬於第一代TKI藥物，在其出現之前，慢粒患者的平均生存期僅有３年，骨髓移植被視作唯一有望治愈慢粒的方法。而格列衛的出現讓慢粒患者的10年生存率提高到85％-90％，慢粒從致命性疾病變成可治可控的慢性病，患者也能像正常人一樣回歸生活和工作。
然而，慢粒患者的困境並未得到徹底解決。數據顯示，仍有20%~40%的患者會在TKI治療過程中因耐藥或不耐受而治療失敗，最終導致疾病進展甚至死亡。
「出現耐藥的原因在於BCR-ABL基因會產生突變，且突變的位點很多。」楊大俊告訴時代周報記者，在一代TKI出現後，國外很快研發了二代TKI，但二代TKI在使用一段時間後，BCR-ABL基因依然會產生新的突變，其中最難的就是T315I突變，一代、二代TKIs對伴有T315I突變的耐藥慢粒患者均無效。
目前，全球獲批上市的三代TKI藥物僅兩款，分別是泊那替尼（Ponatinib）和耐立克。2012年，由武田制藥研發的泊那替尼經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。然而，上市不到一年，泊那替尼就因存在致動脈血栓、心肌梗死、肝毒性等安全性風險，被要求暫停銷售和推廣。之後，泊那替尼被美國FDA添加黑框警告後重回市場銷售，但該藥目前尚未在中國上市。
而耐立克於2021年11月在國內獲批上市，用於治療任何TKI耐藥、並伴有T315I突變的CML-CP或加速期（-AP）成年患者。這也意味著，它是目前國內第一個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，同時也是國內治療伴有T315I突變慢粒的唯一治療藥物。
「在國內這麽多批準上市的藥裏，能做到第一且唯一上市的，還是很少很少的。」楊大俊告訴時代周報記者，「2016年10月耐立克一期臨床入組的100多名患者中，這些患者五年之後還在獲益的超過80%，非常難得。」
而對於這類患者而言，耐立克的重要性並不亞於格列衛。不乏有臨床醫生向楊大俊直言，在耐立克上市之前，國內大多數T315I突變耐藥的三線慢粒患者只能等待死亡。耐立克真正有效地解決了這類患者無藥可醫的生存困境。
持續拓展新適應癥
值得一提的是，現有的流行病學調查數據顯示，中國慢粒患者的中位發病年齡遠比西方國家慢粒患者年輕20余歲，前者的中位發病年齡為45-50歲，後者則是67歲。
楊大俊及其團隊在臨床實驗過程中也發現了這一點。「發病年齡低是中國慢粒患者的一個特點。耐立克招募的臨床試驗患者平均年齡大概40歲，這當中20多歲的年輕人甚至是兒童都有。」他表示，「這也是我們當時跟國家醫保局談判時，強烈希望耐立克進入醫保的重要原因。中年人是家庭的主力，不讓這部份人的家庭因病致貧致窮，這點非常重要。」
2023年1月，耐立克以較低降幅順利納入新版國家醫保藥品目錄，這一案例也被業內視作監管層支持創新藥的典型。據了解，耐立克談判前後的年費用分別為18.75萬元（贈藥後）和17.44萬元。
「在被納入醫保後，目前全國患者就耐立克的平均報銷比例為70%，浙江、廣東、上海等省市報銷比例可達80%，蘇州的報銷比例接近90%。」楊大俊稱，「這意味著原先患者一個月可能要付幾萬塊，現在最低花費不到2000元，確實是讓患者獲益，我們也非常感激。」
自納入醫保後，耐立克放量顯著，2023年半年報顯示，報告期間，耐立克實作銷售收入1.08億元，同比增長37%，其中第二季度銷售額同比增長153%，盒數同比增長560%。截至2023年6月30日，耐立克自上市以來已累計實作（含稅）銷售額3.04億元。
圖源：亞盛醫藥官網
除了目前已經獲批的適應癥外，耐立克在費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（簡稱急淋，ALL）等領域也取得積極進展。「耐立克的適應癥還有很多，我們也在進一步的做臨床試驗，每年臨床開發的費用在3億-5億元人民幣，希望進一步拓展耐立克的臨床獲益及其未來的市場報酬。」楊大俊稱。
今年7月，耐立克獲藥物審評中心（CDE）臨床試驗授權，將開展聯合化療對比伊馬替尼聯合化療治療初治Ph+ ALL患者的註冊III期研究。急淋是最常見的兒童腫瘤之一，大約每2-3萬名兒童中就有一人發病，占所有兒童白血病中的72.6%。楊大俊告訴時代周報記者，急淋患者也是由於費城染色體陽性造成的，這類患者的病情通常來得很急，有一部份患者的病情得到控制之後，若符合條件可以做骨髓移植，這樣一來，患者的獲益會更好。但還有一部份患者可能無法進行骨髓移植，則需要長期用藥。
「急淋患者不像慢粒患者，可以等一代、二代、三代藥物出來，很多人根本等不及。我們也希望這類患者能第一時間就用上安全有效的藥，控制住疾病進展。未來我們也希望這類患者能夠做到chemo-free（免化療），這是一個長期的目標。」楊大俊稱，2022年上半年，耐立克同時被寫進CML和Ph+ ALL治療的臨床指南。此次是CDE批準其進行一線Ph+ ALL治療的註冊III期臨床研究。
除了在血液腫瘤的深度布局，耐立克針對胃腸間質瘤（GIST）的臨床開發也在快速推進。今年6月，耐立克獲CDE納入突破性治療品種，用於治療既往經過一線治療的琥珀酸去氫酶（SDH）缺陷型GIST患者。同時，耐立克治療GIST患者的臨床數據連續第二年入選美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，並在今年ASCO年會上展現了該品種在TKI耐藥的SDH缺陷型GIST患者中顯著的療效及良好的安全性，臨床獲益率（CBR）高達93.8%。
加快國際化和自我「造血」
除了耐立克以外，Bcl-2抑制劑APG-2575也被視作亞盛醫藥旗下最富想象空間和競爭力的管線。2022年12月，亞盛醫藥在美國血液學年會（ASH）會議上首次披露APG-2575+阿可替尼聯合治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）的臨床數據。
數據顯示，截至2022年12月5日，該聯合治療組入組79例患者，APG-2575+阿可替尼治療R/R CLL/SLL的客觀緩解率（ORR）高達98%（72/73），其中16例初治患者的ORR為100%；APG-2575聯合利妥昔單抗治療的ORR高達79%（27/34）。
2023年8月，APG-2575獲FDA批準開展一項全球關鍵註冊性III期臨床研究，針對經治CLL/SLL患者。而在今年10月，APG-2575又下一城，獲CDE臨床試驗授權，獲批開展針對初治CLL/SLL患者的全球註冊性III期臨床研究，即展開一線治療的探索
「APG-2575確實是我們比較重磅的產品。」楊大俊告訴時代周報記者，Bcl-2作為腫瘤抑制基因，在整個腫瘤的發生、治療和耐藥方面扮演非常重要的角色，但它同時也是一個非常難成藥的靶點。人類研究Bcl-2將近四十年，目前只有一個藥品獲批上市，即艾伯維的維奈托克（Venclexta）。
除了靶點重要、難成藥等特征，適應癥多則是Bcl-2被市場期待的另一個重要因素。「有人把Bcl-2比作小分子藥物中的PD-1（PD-1是大分子抗體藥物，屬於廣譜靶向藥），其對應的適應癥也很多，除了CLL/SLL，還包括急性髓系白血病（AML）、多發性骨髓瘤（MM）、骨髓增生異常症候群（MDS）等。」楊大俊稱。
目前，維奈托克已獲批多個適應癥，且2022年銷售收入已突破20億美元，在全球藥物銷售額排名榜中位列第90名。20億美元一直是業內衡量一款藥品是否達到重磅級別的重要指標，而維奈托克的潛力還遠不止於此，目前市場普遍預期其峰值年銷售額將達到60億美元。
亞盛醫藥董事長兼CEO楊大俊 圖源：亞盛醫藥
「我們始終堅持兩點：一是真正的原創，二是瞄準全球市場。」對於亞盛的立項標準，楊大俊表示，「我們有兩個不變的原則，第一，我們做的產品按照藥監局的定義都是1類新藥；第二，我們做的的靶點都是既重要又很少人做的，門檻很高。這樣的產品如果在中國或者全球做上市，要麽是第一、要麽是最佳。這是我們最重要的優勢，也是我們一直追求的目標。」
而對於未來公司的目標，楊大俊也明確將其分為兩個部份，即在國內，亞盛要成為全方位的制藥企業（Biopharma），集研發、生產、商業化為一體；在國際上，亞盛的目標則是公司產品能透過FDA批準的臨床試驗在全球進行開發，做到在全球批準上市，讓更多的患者獲益。
「要讓產品在全球批準上市，本身就很不容易。如果你不是創新產品，很難得到投資人、監管層、臨床醫生的支持。」楊大俊進一步解釋稱，「而另一方面，亞盛是一家上市企業，所以我們也希望在2026年做到透過產品的銷售利潤支持自己的研發，真正從Biotech成長為Biopharma。」
