2024年1月3日，復旦大學附屬華山醫院李巍教授團隊和中國醫學科學院皮膚病醫院姚煦教授團隊合作在 Allergy 雜誌線上發表題為Propionate alleviates itch in murine models of atopic dermatitis by modulating sensory TRP channels of dorsal root ganglion的研究論文，從神經免疫的角度揭示了皮膚菌群代謝產物丙酸透過直接調控感覺神經上的TRP通道抑制瘙癢，並透過影響神經肽的釋放調控AD的皮膚炎癥。 該研究首次揭示了 皮膚菌群對瘙癢的負向調控作用及機制，為AD的治療提供了新視角。
瘙癢是特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）最主要的臨床癥狀，給患者身心健康造成巨大影響，「瘙癢-搔抓」形成的惡性迴圈是導致 AD 皮炎加重和反復難愈的重要原因。因此，深入研究 AD 瘙癢及其調控機制具有重要的意義。皮膚菌群紊亂在AD發病中具有重要作用，其中金黃色葡萄球菌可以介導瘙癢，但共生菌群是否對瘙癢有保護作用尚不清楚。丙酸是菌群代謝產物短鏈脂肪酸中的主要成分，具有廣泛的生物學功能。前期研究發現，AD患者皮脂腺分泌能力下降，皮膚表面丙酸含量低於正常人；還有研究表明，丙酸可透過迷走神經調節食欲、情緒等中樞神經活動，但丙酸在AD瘙癢中的作用及機制尚不明確。
研究人員首先探討了丙酸在急、慢性瘙癢模型中的作用，發現丙酸對多種型別的瘙癢，包括組織胺能、非組織胺能，炎癥性、幹皮癥性瘙癢均有廣泛的抑制作用，並且這種作用不依賴於皮膚角質形成細胞或免疫細胞，且獨立於GPR41受體。
文章重點關註了丙酸對感覺神經元的直接影響，以體外分離培養的原代背根神經節神經元（dorsal root ganglion，DRG）或瞬時轉染TRPs通道的HEK293細胞為研究物件，發現丙酸能夠顯著抑制DRG對致癢原的響應比例和振幅，這種作用主要依賴TRPV1和TRPM8通道，並且與通道表達水平無關，而是主要取決於通道本身的功能活性狀態。同時，在體雙光子和電生理研究證實了丙酸能夠降低AD模型小鼠DRG的興奮性。在體外，丙酸能夠降低DRG對辣椒素的反應性，透過競爭性抑制的模式下調辣椒素對TRPV1的活化，抑制HEK293細胞中辣椒素誘導的通道電流。分子對接預測也在結構上支持丙酸與通道蛋白的受體配體作用機制，表明丙酸能夠在辣椒素結合域與TRPV1通道結合。
研究人員進一步分析了丙酸對肽能神經元神經肽分泌的影響，發現丙酸在DRG水平能夠抑制CGRP的釋放，主要透過TRPV1依賴的途徑；在MC903介導的AD模型中，CGRP皮內註射部份抵消了丙酸對瘙癢及異位運動的抑制效應，一定程度上上調了炎癥因子水平，提示丙酸可能透過抑制神經肽的釋放來抑制炎癥及瘙癢。
該研究運用鈣成像、電生理、在體微型雙光子等手段揭示了丙酸抑制瘙癢的作用及機制，有助於拓展對AD瘙癢的神經免疫調控的理解，為後續臨床套用奠定了基礎。
復旦大學附屬華山醫院許垚博士為該文章第一作者，復旦大學附屬華山醫院李巍教授和中國醫學科學院皮膚病醫院姚煦教授是共同通訊作者。
文 | 皮膚科 許垚
稽核丨皮膚科 李巍
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