心腦血管疾病是全球發病率、死亡率最高的疾病，近年來以動脈粥樣硬化為代表的心腦血管疾病的發病率持續升高，嚴重威脅人們的身體健康，給家庭和社會帶來沈重的負擔，已成為一個重要的公共衛生問題[1]。心血管疾病已成為威脅人類健康的最主要疾病，其中動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要原因和病理基礎。動脈粥樣硬化常累及大動脈、中動脈，臨床主要特征為慢性管腔狹窄，是冠心病、腦梗死、外周血管疾病等心腦血管疾病的主要病理基礎，可影響心臟、大腦、腎臟、眼睛、外周血管的動脈系統[2]。
大黃素從大黃、虎杖的根和樹皮中獲得的蒽醌衍生物，是橙色長針狀晶體，易溶於醇和堿性溶液，幾乎不溶於水[3]。大黃素具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、鎮痛、器官保護等多種藥理作用，臨床可用於痢疾、肺炎、腦炎、中耳炎、小兒麻痹、肝炎、腫瘤、心腦血管疾病等多種疾病的治療[4]。大黃素可透過降低炎癥反應、降低氧化應激反應、調節脂質代謝、阻止血管平滑肌增殖、保護血管內皮功能、穩定動脈粥樣硬化斑塊等多種途徑對動脈粥樣硬化發揮防治作用。本文綜述了大黃素防治動脈粥樣硬化的作用機制研究進展，為大黃素防治動脈粥樣硬化的臨床套用提供參考。
1 降低炎癥反應
1.1 阻止核因子-κB（NF-κB）啟用
NF-κB是動脈粥樣硬化的重要訊號通路，可介導主動脈平滑肌細胞中促炎細胞因子和生長/遷移因子表達，促進主動脈平滑肌細胞的增殖和遷移，促進動脈粥樣硬化的形成[5]。Meng等[6]使用大黃素幹預大鼠主動脈平滑肌細胞，結果0.1～10 μmol/L大黃素可呈濃度相關性抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）對主動脈平滑肌細胞的促增殖作用，阻止主動脈平滑肌細胞遷移和基質金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9的表達，降低白血球介素（IL）-6、IL-1β、血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1、單核球趨化蛋白1（MCP-1）等炎癥因子的表達，抑制TNF-α引起的主動脈平滑肌細胞中NF-κB的活化，結果證實大黃素可透過阻止NF-κB啟用以發揮抗炎作用，降低動脈粥樣硬化的病情。
趙劍鋒等[7]使用高脂飼料飼養大鼠建立動脈粥樣硬化模型，結果600、900、1 200 mg/kg大黃素能呈濃度相關性抑制大鼠體品質增加，繼而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）的水平，顯著降低超敏C反應蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原（FIB）的水平，表明大黃素可透過抗炎發揮抗動脈粥樣硬化的作用。吳迪等[8]使用大黃素幹預大鼠血管平滑肌細胞，結果50 μmol/L大黃素能抑制血管平滑肌細胞重疊和變性，抑制CRP、一氧化氮合酶（iNOS）、TNF-α基因和蛋白的表達，表明大黃素能透過抑制多種炎癥因子的表達發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
1.2 調節γ-幹擾素（IFN-γ）、MCP-1的分泌
IFN-γ屬於II型幹擾素，能抑制LDL-C的表達，阻止泡沫細胞的形成，在動脈粥樣硬化行程中發揮雙向調節作用[9]。MCP-1能促使單核球聚集，促進泡沫細胞形成，加速動脈粥樣硬化的形成，介導多種促炎因子的分泌和血管內皮的增殖[10]。夏麗等[11]使用大黃素幹預高脂飼料誘導的載脂蛋白E缺陷動脈粥樣硬化小鼠，結果顯示，10、20、40 mg/kg大黃素能降低小鼠LDL-C、TC、三酸甘油酯（TG）的水平，提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，上調 IFN-γ 基因的表達，下調 MCP-1 基因的表達，降低血清IFN-γ、MCP-1水平，表明大黃素可透過調節IFN-γ、MCP-1的分泌減輕炎癥反應，發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
1.3 抑制同型半胱胺酸（Hcy）的表達
血漿Hcy水平升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，能夠透過活性氧（ROS）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）訊號通路刺激血管平滑肌細胞中CRP的表達，加劇血管壁的炎癥過程，從而促進動脈粥樣硬化行程[12]。Pang等[13]使用大黃素幹預大鼠血管平滑肌細胞，發現0.1、1、10、100 μmol/L大黃素能呈濃度相關性降低血管平滑肌細胞的活力，有效降低Hcy引起血管平滑肌細胞的CRP的表達，抑制細胞外訊號調節激酶（ERK）1/2和p38磷酸化行程，以濃度相關性方式拮抗Hcy對過氧化體增殖物啟用受體γ（PPARγ）表達的抑制作用，還有助於降低大鼠血清Hcy和CRP水平，表明大黃素透過抑制Hcy表達以阻止ERK1/2/p38訊號通路啟用和促進PPARγ表達，發揮抗動脈粥樣硬化作用。
2 降低氧化應激反應
缺氧、氧化應激可透過磷脂酰肌醇3-激酶途徑啟用磷脂酶C，導致神經醯胺的形成，神經醯胺可調節細胞雕亡和炎癥，有助於動脈粥樣硬化或血栓性疾病的發展[14]。Hei等[15]使用1%膽固醇和5%脂肪的飲食餵食家兔建立動脈粥樣硬化模型，結果10 mg/kg大黃素能顯著降低兔血清丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（OX-LOL）的水平，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）的水平，顯著減輕家兔動脈粥樣硬化程度，降低主動脈的神經醯胺濃度、鞘磷脂酶活性和雕亡泡沫細胞指數，結果證實大黃素可透過抗氧化應激反應發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
張翔等[16]使用大黃素治療高脂飼料餵養的動脈粥樣硬化大鼠，結果發現20、40、80 mg/kg大黃素有助於提高大鼠的體品質，呈劑量相關性降低MDA的水平，升高SOD、總抗氧化能力（T-AOC）的水平，減輕平滑肌細胞增生和向內膜遷移，提示大黃素透過抗氧化應激反應發揮抗動脈粥樣硬化的作用。張翔等[17]使用大黃素治療高脂飼料建立的動脈粥樣硬化大鼠，結果20、40、80 mg/kg大黃素能濃度相關性降低LDL、TG、TC的水平，提高HDL的水平，上調SOD、T-AOC的水平，降低MDA的水平，減輕平滑肌增生、內膜遷移、內膜水腫等動脈粥樣硬化改變，提示大黃素可透過抗氧化應激反應發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
3 調節脂質代謝
3.1 消耗膽固醇以破壞脂筏
脂筏位於細胞膜和內膜中，是含有高濃度膽固醇和鞘糖脂的微結構域，參與多種訊號通路的活化，可加劇炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的發展，GM1-神經節苷脂是脂筏的標誌物，脂質筏的破壞將導致GM1-神經節苷脂從脂筏重新分布到細胞膜非脂質筏結構域[18]。膽固醇是脂筏中主要成分，膽固醇富集使脂筏比細胞膜周圍富含磷脂的非筏相更緊密，消耗脂筏中的膽固醇可破壞脂筏[19]。
Meng等[20]使用大黃素幹預原代人臍靜脈內皮細胞，結果1～50 μmol/L大黃素能顯著降低脂多糖引起的IL-1β、IL-6、IL-8、趨化因子配體2、MCP-1等多種炎癥因子的分泌，阻斷核因子κB抑制因子α（IκBα）的降解和NF-κB活化，大黃素將脂筏中的GM1-神經節苷脂分散到膜或內膜的非脂質筏結構域，證實大黃素透過消耗膽固醇來破壞脂筏，阻止脂多糖誘導的人臍靜脈內皮細胞中NF-κB活化，發揮抗炎作用，以減輕動脈粥樣硬化行程。
3.2 啟用PPARγ訊號通路
PPARγ在巨噬細胞中大量表達，尤其是動脈粥樣硬化內的脂質泡沫細胞，PPARγ透過轉錄誘導ox-LDL參與動脈粥樣硬化行程，還能促進ATP結合盒轉運體（ABC）A1、ABCG1的表達，透過肝X受體α（LXRα）介導巨噬細胞中膽固醇的外排，在動脈粥樣硬化的炎癥反應、膽固醇穩態中發揮關鍵作用[21]。
Fu等[22]使用大黃素幹預THP-1單核巨噬細胞，結果1、5、10 μmol/L大黃素能促進細胞中PPAR-γ蛋白和基因的表達，以濃度相關性促進載脂蛋白A1誘導的巨噬細胞內膽固醇外排，還能促進THP-1細胞中LXR-α（PPARγ靶點）的蛋白和基因的表達，促進ABCA1、ABCG1的表達，證實大黃素可透過啟用PPARγ訊號通路以促進膽固醇排除，發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
Zhou等[23]使用脂肪餵養載脂蛋白E建立小鼠動脈粥樣硬化斑塊模型，結果發現10 mg/kg大黃素能顯著減輕斑塊中脂質核心面積和膠原蛋白數量，抑制斑塊MMP-9、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子（GM-GSF）的表達，促進PPARγ的表達，提示大黃素可透過啟用PPARγ訊號通路以促使動脈粥樣硬化斑塊穩定有關。
4 阻止血管平滑肌增殖
動脈內膜血管平滑肌細胞的增殖是動脈粥樣硬化斑塊形成的關鍵步驟，誘導動脈內膜血管平滑肌細胞雕亡或細胞周期停滯，還會損害血管內皮細胞生理機能，導致內膜增生[24]。Xu等[25]使用大黃素幹預動脈內膜血管平滑肌細胞，發現0.05～5 μmol/L大黃素可呈濃度相關性抑制軔脈內膜血管平滑肌細胞的增殖，顯著降低了細胞週期素依賴性激酶1（ CDK1 ）、 Ki67 、 E2F-1 基因表現，顯著降低粒線體活性，還能顯著減輕大鼠損傷動脈的內皮化行程，證實大黃素可透過阻止血管平滑肌增殖以抗動脈粥樣硬化。
活化的半胱天冬酶（Caspase）能促使Bid斷裂，誘導細胞色素C從粒線體釋放，啟用粒線體途徑，繼而啟用下遊Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9，導致多種DNA鏈斷裂，導致細胞雕亡，以阻止血管平滑肌增殖[26]。Heo等[27]使用大黃素幹預大鼠主動脈平滑肌細胞，發現0.1、1、10 mmol/L大黃素能濃度相關性抑制血小板源生長因子誘導的主動脈平滑肌細胞增殖，抑制IκBα的磷酸化，促進主動脈平滑肌細胞雕亡，促進Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表達，還能調節B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）的表達，促使MMP紊亂，證實大黃素透過Caspase途徑促進粒線體依賴性細胞雕亡，進而阻止血管平滑肌細胞增殖，降低動脈粥樣硬化發生。
5 保護血管內皮功能
內皮型一氧化氮合酶（eNOS）/一氧化氮（NO）系統與動脈粥樣硬化密切相關，前者活性降低可促進內皮細胞增生，抑制NO的合成，後者能強效促使血管舒張，阻止血管平滑肌增殖和血栓形成[28]。吳健虹等[29]使用大黃素治療膳食誘導的高脂血癥大鼠，10 mg/kg大黃素能顯著降低LDL-C、TG、TC的水平，降低肝臟脂肪變性程度，顯著提高胸主動脈的總NO的水平胡eNOS基因和蛋白的水平，證實大黃素能上調eNOS/NO系統以保護血管內皮細胞，減輕動脈粥樣硬化的風險。
6 穩定動脈粥樣硬化斑塊
MMP能特異性降解細胞外基質中多種膠原蛋白的表達，破壞動脈粥樣硬化斑塊纖維帽結構，導致血栓形成和斑塊破裂[30]。白文武等[31]使用大黃素治療高脂飲食建立的載脂蛋白E缺陷小鼠模型，結果60 mg/kg大黃素能顯著抑制血管內膜增厚和平滑肌增生，抑制粥樣斑塊的形成，下調MMP-2、MMP-9的表達，提高組織抑制劑1（TIMP-1）的表達，證實大黃素可透過調節MMP的分泌以穩定動脈粥樣硬化斑塊，發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
7 結語
大黃素可透過降低炎癥反應、降低氧化應激反應、調節脂質代謝、阻止血管平滑肌增殖、保護血管內皮功能、穩定動脈粥樣硬化斑塊等多種途徑對動脈粥樣硬化發揮防治作用。由於大黃素用於人體的機制尚不明確，目前大黃素多用於動物研究，尚未用於臨床試驗，因此，需要進一步的研究和更多的試驗來驗證大黃素對人動脈粥樣硬化的益處。大黃素的肝毒性、腎毒性和口服生物利用度差的問題應該在未來的研究中得到解決。總之，大黃素防治動脈粥樣硬化具有良好的套用前景，可能在未來用於臨床實踐。
來 源：蔡簫楊，張麗敏，肖寒． 大黃素防治動脈粥樣硬化作用機制的研究進展 [J]. 現代藥物與臨床, 2024, 39(5): 1360-1364.
