目前的精神病診斷系統只是給精神疾病症候群指定了一個單一的標簽，然而精神疾病可能涉及多個重疊的神經生物學過程的功能障礙，反過來，每個過程可能都需要不同的治療。因此，到目前超過三分之一被診斷為重度抑郁障礙的患者和大約一半被診斷為廣泛性焦慮障礙的患者對一線治療藥物沒有反應。與「一刀切」的方法不同，精準醫療的護理方法需要標準化的指標，這些指標針對個別患者進行個人化設定，並可供臨床醫生解釋。然而，由於缺乏個人化和可解釋的測量方法來量化抑郁癥和相關焦慮癥患者的神經生物學功能障礙，這種方法的前景目前受到限制。
近日，美國史丹佛大學醫學院精神病學和行為科學系 Leanne M Williams 教授團隊在 Nature Medicine 上發表研究， 研究人員展示了一種基於任務誘發和無任務成像數據生成抑郁和焦慮生物型的新方法 ，這些數據在個體患者水平上進行量化，並在多種治療的跨診斷癥狀、行為和結果的背景下進行評估。對801名患有抑郁癥和焦慮癥的參與者（其中95%未服藥）的樣本中，使用相同的fMRI序列、癥狀和行為測量來驗證理論驅動的生物型，並證明它們在癥狀上的差異。此外，相當一部份參與者被納入抗抑郁藥或行為療法的隨機臨床試驗，以證明不同的生物型在多種治療中結果的不同。
1. 個人化腦回路評分及流程
研究人員首先實施了一種新的標準化影像處理常式，稱為「Stanford Et Cere影像處理系統」，該系統在個體水平上量化了無任務和任務誘發的腦回路功能。用相同的掃描協定從801名患有抑郁癥和相關焦慮癥以及137名健康對照的參與者中獲得無任務和任務誘發條件下的大腦掃描數據集，在基線掃描時，95%的參與者沒有接受任何抗抑郁治療，也沒有被診斷為藥物依賴性疾病。再由250名參與者組成的治療數據集中使用了相同的影像處理常式，這些參與者在完成治療試驗後進行了重新評估。使用影像處理系統，作者獲得了每個參與者感興趣區域6個腦回路的連線值和41個啟用的測量值。並將由此產生的指標稱為 「區域環路分數 （regional circuit scores） 」 。並使用這些得分作為分層聚類演算法的輸入以生成生物型[Fig.1]。
Figure 1 參與者水平影像處理和分析流程概述
2. 生物分型及其驗證
接下來，使用六個趨同的方法驗證了生物分型：肘部法（the elbow method）、已提出的兩種評估抑郁和焦慮生物型證據的程式（基於模擬的輪廓指數顯著性檢驗）、使用差一和差20%交叉驗證的穩定性[Fig.2]等六種方法。肘部法顯示生物分型的最優解位於五個簇和九個簇之間。並且在所有驗證分析中，可行性最高的傾向於六個聚類分型。
Figure 2 生物型驗證概述
3. 區域腦回路評分的聚類確定了抑郁和 焦慮的六種生物型別
利用環路示意圖和數位圖說明了每種生物型別的不同活性和連線性[Fig.3]。並根據環路和環路特征命名了每種生物型別。D，預設模式；S、 顯著性；A、 註意力；NS，悲傷刺激引起的負效應回路；NTC，由意識威脅刺激引起的負效應回路；NTN，非意識威脅刺激引起的負性影響回路；P、正向影響回路；C、認知回路。區別環路特征用下標表示：C，環通度；A、 活動。功能障礙的方向用+或[gf]2212[/gf]表示。如：生物型DC+SC+AC+（n=169）透過預設模式環路以及無任務顯著性和認知環路的相對內在超環通度來區分。相反， 生物型AC[gf]2212[/gf] （n=161） 的區別在於認知環路固有連線性的相對降低。
Figure 3 區域腦回路評分的聚類確定了抑郁和焦慮的六種生物型別
4. 生物型在癥狀、行為和治療反應方面各不相同
為了進一步表征每種環路生物型所區分的臨床表型，研究人員評估了具有臨床意義的三個不同領域的生物型特征： 癥狀的嚴重程度、一般和情緒認知測試的表現以及差異治療反應[Fig.4]。首先將每個生物型的癥狀嚴重程度與不屬於該生物型的所有臨床參與者的中位癥狀嚴重程度進行比較。其次評估了生物型是否透過與日常社會和職業功能相關的一般和情緒認知測試的表現有區別。第三，還評估了生物型是否會對三種藥物療法之一或行為療法與常規治療產生不同的治療反應。結果發現， 生物型DC+SC+ AC+對I-CARE的反應更好。
AC-生物型對I-CARE的反應相對較差。生物型NSA+PA+，以意識情緒處理過程中的回路過度啟用為特征，有嚴重的快感缺乏和沈思癥狀。與其他生物型相比，生物型CA+快感缺乏最嚴重，且該生物型對文拉法辛的反應更好。NTCC-CA-生物型的沈思次數最少。此外，還考慮了年齡和生理性別的人口統計學因素。生物型在性別分布上沒有差異，只有AC[gf]2212[/gf]生物型平均年齡略高於其他生物型；然而，重要的是，該生物型的參與者仍處於青年至中年年齡範圍內。
Figure 4 區分每種生物型與其他生物型的臨床特征總結
總結
為了更準確地診斷和選擇個體的最佳治療方法，我們需要剖析抑郁和焦慮的異質性。精神病學中占主導地位的「一刀切」診斷方法導致透過反復試驗來迴圈選擇治療方案，這是漫長的、昂貴的且效果欠佳，30-40%的患者在嘗試一種治療後沒有獲得緩解。在本研究中，研究人員專註於將抑郁和焦慮概念化為腦回路功能紊亂。使用聚類和一種新的成像系統在個體水平上對回路功能障礙進行標準化量化，表征了六種抑郁和焦慮的生物型。這些生物型在癥狀特征、行為測試表現和對多種治療的反應方面存在顯著差異。該研究結果驗證了一種新的理論驅動的抑郁癥生物分型方法，以及一種在精神病學中推進精確臨床護理的有前景的方法。
參考文獻
Tozzi L, Zhang X, Pines A, et al. Personalized brain circuit scores identify clinically distinct biotypes in depression and anxiety. Nat Med. Published online June 17, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03057-9
