作者 | 李金玲1，朱林燕2
單位 | 重慶郵電大學附屬重鋼總醫院：1.檢驗科；2.呼吸與危重癥與醫學科
【前言】
侵襲性肺曲黴菌病(invasivepulmonary aspergillosis,IPA)是一種嚴重的、危及生命的疾病，常發生於免疫功能缺陷患者。然而，IPA也會影響免疫功能正常的患者，高危人群包括慢性阻塞性肺疾病的患者、急危重癥患者等。流感相關肺曲黴菌病（influenza-associatedpulmonaryaspergillosis,IAPA）的臨床表現及影像學常常缺乏特異性，易漏診、誤診，延誤治療，導致不良預後。本文介紹了一例流感相關肺曲黴菌病，透過檢驗科和呼吸科的溝通與合作，達到了較好的治療效果。
【案例經過】
患者，男性，59歲，曾多次我科住院診斷為「慢性阻塞性肺疾病」，有較長的肺病基礎史。因「反復咳、痰、喘3+年，加重7+天」於2023年4月15日入住我院。
入院查體：體溫36.5攝氏度，P78次/分，R22次/分，BP106/76mmHg，神誌清楚，熱病容，喘累貌，口唇發紺，桶狀胸，雙肺聽診呼吸音降低，雙肺可聞及散在幹濕羅音，雙下肢無水腫，其余未見明顯異常。
實驗室檢查：
入院查呼吸道病原體五聯檢測、C肝抗體、HIV抗體、梅毒非特異性試驗均為陰性。
血氣分析：PH值：7.518，氧分壓67mmHg，堿剩余4.8mmol/L，乳酸2.1mmol/L，葡萄糖7.8mmol/L，緩沖堿52.1mmol/L，實際碳酸氫鹽28.4mmol/L，鉀2.71mmol/L，鈣1.07mmol/L；
血常規：RBC:4.40×1012/L，WBC:19.12×109/L，HBG:132g/L，PLT:222×108/L，NEUT：17.78×109/L，LYMPH：0.34×109/L，CRP：78.96mg/L。
凝血功能：FBG：4.36g/L，D-Dimer：2050μg/L，FIB：5.20g/L。
生化：肝功能示TP：57.2g/L，ALB：34.6g/L，PAB：193mg/L，5，-NT：11.6U/L；腎功能示Urea：10.70mnol/L；電解質示鉀：2.05mnol/L，鈣：2.05mnol/L；心肌損傷標誌物示IMA：88.00U/L。降鈣素原、N-末端腦鈉肽前體未見異常。
結合影像學檢查初步診斷：1、慢性阻塞性肺病伴急性加重；2、高血壓病3級極高危。
診療經過：
患者入院後結合初步診斷給予哌拉西林舒巴坦抗感染，倍他米松抗炎，以及相應對癥治療後患者仍感喘息。4月20日晚患者出現發熱，肺部CT提示雙肺大片感染竈；送檢微生物學病原體檢測，其中痰培養結果提示：「銅綠假單胞菌感染」，改抗生素為亞胺培南西司他汀+左氧氟沙星抗感染。但患者仍反復發熱。4月24日改抗生素為美羅培南+萬古黴素抗感染，於4月25日完善支氣管鏡檢查，氣管鏡結果提示感染，灌洗液送細菌、真菌、結核菌塗片，細菌培養，mNGS，GM試驗檢查，其中mNGS檢出甲流、煙曲黴、耶氏肺孢子菌。停用美羅培南+萬古黴素抗感染，予以伏立康唑+SMZ+奧司他韋抗真菌及病毒感染。患者病程中肝功能轉氮酶異常，加用谷胱甘肽+雙環醇保肝；D-2聚體進行性升高，予以低分子肝素2500u預防深靜脈血栓。雙下肢靜脈超聲聲像圖未見明顯異常，肺動脈主幹及其主要分支未見明顯肺栓塞征象。抗感染治療12天後患者病情得到有效控制，出院後繼續口服伏立康唑，一個多月後復查胸部CT，病竈較前吸收減少。
表1 檢查指標變化
圖1 肺部CT變化
圖2 治療流程圖
圖3 氣管鏡檢結果
圖4 NGS檢測結果概覽
【案例分析】
檢驗案例分析
根據微生物常規痰培養提示「銅綠假單胞菌」，該患者初始診斷COPD伴銅綠假單胞菌感染，但後續治療後效果不佳，幾天後出現畏寒、發熱，給予換藥抗感染治療後癥狀無改善，仍反復發熱，中期患者白血球、降鈣素原和白介素6的升高提示機體存在其它病原體感染。本實驗室建議臨床取肺部灌洗液做特殊病原體檢測或者繼續做常規微生物培養。最終肺泡灌洗液mNGS結果提示「甲流、煙曲黴、耶氏肺孢子菌」，明確了患者肺部感染為流感合並真菌感染，經積極治療，病情得到較好控制。值得註意的是，流感患者病情加重以及長期接受大量糖皮質激素治療會使流感相關肺曲黴菌病發生率增高。
本例患者在初期治療過程中使用了糖皮質激素，但是用量不大以及用藥時間不長，因此糖皮質激素應該不是該患者IAPA的主要誘因。然而本例患者有COPD病史，這類本身有肺部基礎疾病的患者仍需特別留意流感繼發的真菌感染。
臨床案例分析
本病例特點：中年男性，既往有結核病史、COPD和高血壓病史，長期使用含有ICS吸入劑控制癥狀，偶爾因急性發作住院套用靜脈激素。發病時間處於流感高發期。此次發病表現為發熱、喘累、咳嗽加重，經抗感染和激素等治療癥狀一度好轉出院，但隨後再次惡化持續發熱入院。體征：發熱、喘累貌，口唇發紺，桶狀胸，雙肺未聞及濕啰音。實驗室檢查如上述。胸部CT多次提示雙肺氣腫征，雙肺多發肺大泡，雙肺大量感染性病變。
這是1例COPD患者咳嗽喘累加重伴有發熱的病例，患者突出的癥狀均為AECOPD的常見臨床表現，血白血球、C反應蛋白升高提示合並感染，但患者經過積極的抗生素和支氣管擴張劑的治療後病情一度好轉但再次惡化，此時應該重新評估是否容易與AECOPD混淆的其他疾病，如耐藥菌、病毒、結核菌、非典型病原菌、真菌等非常規病原菌的感染性疾病，以及合並肺栓塞、心力衰竭、胸腔積液等非感染性疾病。
近年來發現非顆粒球缺乏宿主如COPD、危重癥患者亦是IPA的易感人群。因患者肺功能差，粘液纖毛清除功能受損，長期使用糖皮質激素及合並高血壓的基礎疾病，需警惕真菌感染，特別是氣道內容易發生曲黴菌的定植。COPD患者並行IPA的臨床表現多缺乏特異性，反復發作難以糾正的呼吸困難可能是COPD患者感染曲黴菌的特點，特別是抗生素治療無效的肺部感染伴隨進行性呼吸困難的要警惕COPD合並IPA的可能，此類患者多有明顯的支氣管痙攣，部份患者出現痰量明顯增多，少數患者伴發熱。此類患者的肺部影像學改變呈現多樣性，特異性較差，以肺氣腫或慢性支氣管炎等基礎疾病表現，可迅速進展為非特異性肺部實變和滲出，出現典型IPA特征性改變如暈輪征、新月征、曲黴菌球等。
患者發病時間點為4月份，系流感病毒感染的高峰期，同時近期幾年爆發了新冠病毒感染，發熱為病毒感染的常見癥狀，此患者有COPD病史，系感染高危人群。另外患者血氣分析提示低氧血癥，肺泡-動脈血氧分壓差增大，需警惕COPD合並肺栓塞的可能，需予以鑒別診斷。入院後我們在積極抗感染的同時送檢微生物學標本進行病原體檢測，並完善血漿D-二聚體、下肢靜脈彩超等進一步除外栓塞性疾病。2023年4月25氣管鏡檢查提示感染，灌洗液mNGS檢測提示煙曲黴、甲型流感、耶氏肺孢子菌，進一步證實了臨床診斷，予以伏立康唑、磺胺、奧司他韋膠囊抗感染，隨訪復查胸部CT提示病情穩定，出院後繼續口服伏立康唑繼續治療，半月後復查胸部CT。
【知識拓展】
流感與曲黴菌感染關系密切，流感繼發的真菌感染中排第一的是煙曲黴感染（17.8%）[1]。流感病毒侵入呼吸系統，會導致人體對真菌的清除及防禦能力減弱，從蛋白基質層面導致真菌的定植和侵襲率升高，同時，病毒可透過破壞支氣管黏膜、幹擾黏液纖毛清除系統和影響白介素分泌，促進IPA發生。IAPA於1952年首次被報道，2009年H1N1大流行後，IAPA才得到了廣泛關註。研究發現，H1N1導致的肺部微生物學改變與過敏反應可能影響曲黴菌代謝，從而使曲黴菌生長速率增快、細胞壁厚度增加[2]。因此，2018年釋出的【歐洲曲黴菌病的診斷和管理指南】明確將流感患者列為曲黴菌感染的高危人群[3]。治療流感的兩大類抗病毒藥物包括神經胺酸酶抑制劑和金剛烷類。目前FDA批準了3種神經胺酸酶抑制劑用於治療流感：口服奧司他韋、吸入紮那米韋和靜脈註射帕拉米韋[4]。對於IAPA患者最常用的抗真菌藥物為伏立康唑（三唑類）、兩性黴素B或兩性黴素B脂質體（多烯類）、棘白菌素類等，歐美國家的指南中均推薦伏立康唑為首選藥物，重癥患者推薦靜脈給藥[5]。多烯類或三唑類藥物與棘白菌素類早期聯合套用可發揮協同作用[6]。
【案例總結】
IPA在病毒性肺炎患者中的報道日益增多，應引起檢驗與臨床的重視。本例患者治療過程中起初抗感染效果不佳，中期感染加重，病原體不明，最終透過二代測序確定為流感病毒合並煙曲黴感染，為後續治療提供指導支撐作用。鑒於流感合並侵襲性真菌感染的高發病率、高死亡率，針對重型/危重型流感患者，特別是免疫力低下或者接受了大量糖皮質激素治療的，應該早期開展真菌篩查，建議早檢測、早診斷、早治療，提高患者的治愈率與生存率。
【專家點評】
點評專家：陳莎娜 重慶郵電大學附屬重鋼總醫院副主任技師
流感相關肺曲黴菌病缺乏特異性的影像學特征，多種微生物學方法包括下呼吸道標本培養、血清GM試驗均是有效的診斷方法。傳統病原學檢測手段在感染性疾病診斷過程中顯示出良好的套用價值，二代測序技術在疑難少見病原體診斷中也發揮出巨大優勢。侵襲性肺曲黴菌病往往進展較快，如治療不及時患者預後較差。IPA的易感人群除了免疫系統缺陷患者，也包括本身肺部存在基礎疾病的患者，該例COPD患者診斷為流感合並侵襲性肺曲黴菌病後，將抗細菌感染治療改為抗病毒和真菌治療後，治療效果顯著。這提示我們將免疫學、傳統病原學以及分子檢測手段合理套用，相輔相成，能更好的為臨床在感染性疾病的診斷中提供參考依據，及早用藥，提高患者的治愈率和生存率。
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編輯：笪文武 審校：陳雪禮
