·延遲上市批準並不意味著Donanemab折戟。
當地時間2024年3月8日，跨國藥企禮來（LLY.US）釋出公告稱，美國食品藥品監督管理局（FDA）計劃召開外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會會議，討論其艾爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）新藥Donanemab的3期臨床試驗數據，具體時間尚未確定。因此，FDA對Donanemab的上市批準將推遲到2024年第一季度之後。
業內對此頗感意外。許多專家此前認為，Donanemab可以相對容易地獲得批準。
在Donanemab之前，日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯合開發的Leqembi（通用名：Lecanemab）已於當地時間2023年7月6日獲FDA完全批準上市，成為20年來首款獲得FDA完全批準的艾爾茲海默病新藥，打通了長期被認為是研發「黑洞」的艾爾茲海默病新藥上市流程。
Leqembi的關鍵3期臨床試驗數據顯示，治療18個月後，患者的認知和記憶功能下降的速度減慢了27%。而禮來Donanemab的關鍵3期臨床試驗數據顯示，其在18個月內將早期艾爾茲海默病患者的認知和記憶功能下降速度減緩了35%。簡單比較兩項試驗數據，Donanemab的效果似乎更勝一籌。
2024年2月，FDA局長羅伯·卡利夫（Rob Califf）在一場演講中暗示Donanemab符合該機構的全面批準標準。
然而，FDA第二次延遲批準了Donanemab的上市申請。禮來最初預計該藥物會在2023年底獲批，但在2023年11月，禮來宣布FDA要求更多時間審查數據，將批準決定推遲到2024年第一季度。
咨詢委員會會議並不罕見，但通常被安排在藥物審查過程的早期階段。禮來神經科學總裁Anne White在公告中說：「我們相信Donanemab的潛力可以為早期癥狀性艾爾茲海默病患者提供非常有意義的益處。得知FDA在審查過程的這個階段召集咨詢委員會是出乎意料的，但我們期待有機會進一步展示TRAILBLAZER-ALZ 2的結果，並將Donanemab的強大療效置於安全性背景下。我們將與FDA和社群的利益相關者合作，進行演示並回答所有問題。」
從市場來看，Donanemab的延遲獲批直接對衛材和渤健有利。Leqembi獲批上市後，銷售起步緩慢，2023年第三季度銷售額僅200萬美元。
渤健解釋稱，Leqembi有一整套治療流程，比如：PET診斷、MRI監控、輸液等，需要相應的配套設施和治療網路，這些在Leqembi上市之前並沒有現成的，需要花時間搭建。
華爾街著名投資銀行Leerink分析師David Risinger在3月13日的一份報告中寫道：Donanemab延遲獲批的主要風險是「可能會對禮來的下一個艾爾茲海默病藥物產生影響」。
FDA主要關心安全性
據禮來公告，此次延遲批準是基於FDA希望進一步了解與評估Donanemab的安全性和有效性，包括Donanemab治療患者的安全性結果，以及其3期臨床試驗的獨特設計，該試驗采取持續時間有限的給藥方案，根據澱粉樣蛋白斑塊的評估完成治療，並根據Tau蛋白水平納入受試者。
艾爾茲海默病俗稱「老年癡呆」，是一種起病隱匿的神經退行性疾病，患者通常會出現記憶力衰退、學習能力減弱、情緒調節障礙、運動能力喪失等癥狀，目前影響全球約5000萬人。
全球艾爾茲海默病新藥研發的努力大多以失敗告終，很大程度上是因為致病機制不明。艾爾茲海默病藥物研發大多基於假說進行，較為主流的是澱粉樣蛋白假說和Tau蛋白異常磷酸化假說。
澱粉樣蛋白假說是研究熱點。β-澱粉樣蛋白（Aβ）沈積是艾爾茲海默病患者的典型病理特征，該物質在正常人的大腦內可以被清除掉。澱粉樣蛋白假說認為，在人腦老化的過程中，某些原因導致Aβ分解障礙，變為不溶性澱粉樣纖絲，形成彌漫性斑塊狀，在腦內過度沈積導致神經細胞死亡，進而導致認知功能受損。
Tau蛋白異常磷酸化假說認為，艾爾茲海默病患者腦中Tau蛋白高度磷酸化，由可溶轉變為不可溶的同時高度聚集，導致其喪失正常的功能，而且會引起神經纖維纏結，與AD患者病程中認知功能缺失密切相關。因此，神經纖維纏結也被認為是艾爾茲海默病的病理標誌物。
據生物醫藥行業媒體Endpoints News報道，禮來發言人稱，FDA的許多問題都集中在安全性上。雖然Donanemab和Leqembi的關鍵臨床試驗納入的患者都處於認知障礙或癡呆的早期階段，但接受Donanemab治療的患者型別可能與接受Leqembi治療的患者型別存在重要差異。具體表現為，禮來試驗中的患者大腦中澱粉樣蛋白斑塊的數量更高，表明他們的疾病可能更為嚴重。
Donanemab的3期臨床試驗共納入1736名早期艾爾茲海默病的參與者，主要安全性風險是澱粉樣蛋白相關影像學異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），發生率為36.8%，且3名患者因嚴重ARIA而死亡。
ARIA表現為腦腫脹/積液（ARIA-E）和腦出血（ARIA-H），患者有時會感到頭痛，但通常是無癥狀的，只能透過核磁共振成像（MRI）診斷。
Leqembi的3期臨床研究共納入1795例AD源性輕度認知障礙或輕度AD受試者，出現ARIA的比例為29.9%。治療組有6例死亡，但沒有與Leqembi或ARIA相關的死亡案例。盡管如此，FDA仍要求Leqembi在商品標簽上添加「黑框警告」，提示ARIA風險。
對臨床試驗設計的疑問
Endpoints報道稱，FDA咨詢委員會會議上的一個大問題可能是：兩種治療方法的安全性差異是由藥物本身還是臨床試驗設計差異導致的。Donanemab直接靶向澱粉樣斑塊，而Leqembi靶向被稱為低聚物和原纖維的較小澱粉樣蛋白團塊。此外，禮來試驗的參與者澱粉樣蛋白水平較高，認知障礙測試得分略差。
禮來顧問、兼退伍軍人事務波士頓醫療保健系統認知與行為神經病學主任的安德魯·布德森（Andrew Budson）在接受Endpoints采訪時表示：「其中一些（安全性）差異可能只是由於參與者澱粉樣蛋白數量不同，如果大腦中有更多澱粉樣蛋白，患者可能會有更強烈的免疫反應。」
在禮來的試驗中，一旦PET掃描顯示Donanemab已基本清除患者大腦中的澱粉樣斑塊，患者就可以停止使用每四周給藥一次的Donanemab，而使用Leqembi的患者需要每兩周一次持續給藥。
對患者來說，使用Donanemab可能具有更大的經濟和臨床獲益。但問題在於，在現實世界中，患者不太可能像研究中那樣頻繁進行腦部掃描。對醫生來說，患者應何時停止腦部掃描是一項挑戰。
Donanemab和Leqembi都透過清除大腦中的澱粉樣蛋白起效，但禮來還在研究中納入了Tau蛋白。有研究認為，澱粉樣蛋白積聚可能導致Tau蛋白纏結，但這一觀點也頗受爭議。
禮來發現，Donanemab在75歲以下、Tau蛋白水平低至中等水平的患者中效果更好，可減緩近50%的認知能力下降。而Tau水平高的患者獲益甚微，疾病減緩了大約20%。
FDA認為，禮來的研究證實了Tau蛋白較少的患者情況更好。但對Tau蛋白水平進行檢測比較困難，「Tau蛋白成像在美國尚未被廣泛使用，可能對藥物使用造成額外的負擔和限制。」美國艾爾茲海默病藥物發現基金會（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）聯合創始人兼首席科學官霍華德·菲利特（Howard Fillit）說。
Donanemab的延遲獲批或許也與FDA官員的態度有關。2021年，FDA在巨大的反對聲浪下批準渤健的艾爾茲海默病藥物Aduhelm上市，其中前FDA神經病學辦公室主任比利·鄧恩（Billy Dunn）被指在Aduhelm獲得批準之前與渤健合作，提供助力。由於商業化失敗，渤健在2024年1月放棄了Aduhelm的所有權。
在比利·鄧恩離開後，FDA有可能對這類藥物采取更謹慎的態度。「也許FDA只是想保持謹慎，或者FDA收到了新的安全性問題資訊，對臨床試驗設計有擔憂，而這些擔憂在公開發表的數據中並不明顯。」美國哈佛醫學院（Harvard Medical School）醫學教授Aaron Kesselheim說，他在Aduhelm上市後辭去了FDA神經病學藥物咨詢委員會成員職務。
延遲上市批準並不意味著Donanemab折戟。「FDA很可能會批準它，我不覺得有人認為它不起作用。」布德森說。
延遲批準訊息披露以來，禮來的股價有小振幅下跌。禮來在公告中稱，FDA推遲批準Donanemab上市的決定不會改變禮來2024年的財務導向。
