21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道 2023年被業內認為是中國藥企「出海」元年，多款創新藥成功闖關歐美，對外授權合作規模再創新高，ADC藥物更是成為中外藥企爭相追捧的「寵兒」。
進入2024年，ADC領域的高熱度依舊。近日，強生宣布成功完成對抗體藥物開發公司Ambrx Biopharma的收購。此次收購以全現金合並交易的形式完成，總股權價值約為20億美元（約143億人民幣）。公開資料顯示，Ambrx於2003年從斯克利普斯研究所分離出來，是一家專註於透過遺傳密碼擴增技術平台發現和開發下一代抗體偶聯藥物（ADC），以及其他調節免疫系統的工程療法的生物制藥公司。Ambrx自成立以來獲得多輪融資，2015年6月，由復星醫藥領投，與厚樸投資、光大控股醫療健康基金以及藥明康德組成聯盟聯合收購了Ambrx公司。
除此之外，四川百利天恒日前也釋出公告稱，公司已收到與百時美施貴寶就ADC產品BL-B01D1開發與商業化授權合約8億美元首付款（按最新匯率計算，約折合人民幣約57.5億）。2023年12月11日，百利天恒全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）計畫達成獨家授權與合作協定。
合作協定生效後，BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發、註冊和銷售裏程碑後，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。這筆交易，重新整理了中國創新藥出海首付款的最高紀錄。
在資本「寒冬」下，國產創新藥「出海」出現爆發式增長，這是中國醫藥行業開始「解凍」的跡象？
市場機會點何在？
ADC時代大幕盡管剛剛拉開，但行業也正處於爆發性增長的前期階段。
尤為明顯的是，在ADC產品的銷售情況下，DS-8201無疑成為當下「網紅」。根據第一三共在2024年初於JPM大會披露的資訊所示，其預計2023年總收入可達15500億日元，相較於2022年增長21.2個百分點。其中，在日本收入最高，比例為36.9%，其次是北美地區，為28.9%。從產品貢獻角度，目前主要為兩個產品，分別是HER2 ADC DS-8201和凝血因子Xa抑制劑Edoxaban。
而第一三共公開的2023年財報結果顯示，DS-8201全年預計總銷售額為3817億日元，其中在美銷售額高達1059億日元。而Edoxaban，2023年第2季度銷售額為1377億日元，預計2023年總額為2773億日元，其在日本銷售額最高。
在第一三共的亮眼表現之下，不少業內人士也提出，入局者如何獲得較好的市場機會。對此，映恩生物科學委員會主席Antoine Yver博士在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，ADC賽道有很多機會。目前行業對於ADC的認識還不深刻及全面，細胞毒素ADC藥物也是化療藥物，並不像市場上通常講的「取代化療」。ADC和化療藥物聯合序貫使用，同一個抗體上多個載荷連線子，這些都存在很大的想象空間。
「比如，對於肺癌低表達HER2，在沒有看到HER2的情況下要用ADC，但是臨床前數據表明，並不是沒有表達，而是HER2突變在表面上快速代謝了，這是一個橫向思維方法。」Antoine Yver博士稱，無論是已經上市的還是將要上市的ADC藥物，在不同適應癥的套用、治療的不同階段，都需要以全新的方式去理解未滿足的臨床需求，對於大癌種開創一個全新的藥物品類。因此，ADC領域有海量的機會等待大家去發掘。
「找到獨特的機會點很重要，下一代ADC會是超級‘聰明’的ADC，更具備靶向性。映恩生物正在積極進行這方面的探索。」Antoine Yver博士說。
微境生物醫藥科技執行長謝雨禮近日也在行業論壇上指出，ADC這類藥物屬於組合創新，這種創新方式特別適合中國醫藥行業生態。現階段，中國醫藥行業缺少從0到1的創新，但是，中國擁有全世界最優秀的工程師，擅於組合各種各樣復雜的元素，組合以後突然會湧現特別好的性質，而這個性質剛好可以提高藥物的治療視窗。
「下一代的ADC，已經有很多發展方向，如部份抗體藥物可以透過雙抗解決抑制性，解決快速內吞，抗體選擇性提高，滲透性提高，或者把它做得更加小，或者盡量把活性降低，讓它的旁觀效應盡量好，或者實作抗體的選擇性啟用。從技術角度來看，對於ADC藥物市場而言，業內已經探索出很多的方案，各種規律可以說已經總結的非常充分，關鍵是在於研發的藥物究竟要解決哪一些問題？面對什麽樣的適應癥？什麽樣的臨床患者？然後要根據你想要解決的問題來采取需要的技術，ADC的開發，需要研發團隊有整體性的思維。」謝雨禮說。
破局ADC藥物「內卷」
ADC藥物可以集化療藥物的殺傷力和精準療法的特異性於一身，可以像「魔法子彈」實作對於腫瘤的精準靶向。這也使得ADC藥物變成各家很有競爭力的產品管路線線進入臨床，據智慧芽新藥情報庫顯示，在中國開展的ADC藥物臨床試驗超過1000項，涉及藥企超過百家。
Lakebio Consulting LLC獨立顧問胡朝紅博士認為，過往成功的ADC藥物，實際上能列出來的只有十四五個，從研發的成功率來說，其實只有8%-10%。現在的ADC在研計畫，做的都是驗證過的靶點，臨床上驗證過的計畫，這也使得不少業內人士認為只要做好ADC就能成功。但是，歸根到底，到底要解決什麽問題？研發的是否能解決未滿足臨床需求？臨床的路徑是什麽？註冊的路徑還有沒有？面對ADC的火熱，這些問題還是要比較理性的看待，只有公司做好決策，才能正確判斷臨床風險和註冊路徑。
「大家在研發過程中，還是把思路能夠更拓寬一些。現在大家把全部精力都撲在DNA拓撲異構酶I抑制劑(DXd)上，也不一定帶來更好的結果，還要針對不同適應癥、不同靶點，多多思考。」胡朝紅指出，另外，一定需要重視ADC的品質，決定著ADC在臨床上能不能成功，如果品質不到位，是不能指望ADC在臨床上給你帶來完美的結果。只有品質做到位，中國的ADC最終才能在世界上獲得一席之地，才能獲得「出海」的機會。
眾所周知，ADC需要同時兼備生物制劑、小分子開發生產、生物偶聯的研發生產能力，在抗體、偶聯物、毒素三個部份都配合精妙，並不是所有企業都有這樣的能力。
隨著ADC藥物臨床研究不斷推進、商業化需求不斷攀升，越來越多原研公司希望CDMO企業能透過「端到端」的模式，幫助簡化藥物從開發直至上市階段的CMC歷程和全球供應鏈管理。
藥明合聯技術長朱梅英指出，隨著ADC的不斷開發，市場競爭非常激烈，「我當年參與研發ADC的時候，全球上臨床的ADC只有四五十個，那時候還是第一代ADC，競爭並不激烈，而現在是完全不同了。以前榮昌生物可以摸索十年做ADC，現在如果還需要十年，就會失去市場競爭力。對於開發企業來說，必須在早期研究做好，只要基礎打好了，往後推進就會比較容易。」
從CXO的角度來看，按照現在的監管法規，在中國不能分段生產。朱梅英指出，對於一家初創ADC企業而言，需要看自己的情況選擇對應的CXO企業，畢竟，不同的CXO企業專長也不一樣。初創ADC也可以給CXO企業提出全套的方案，讓計畫可以順利往前推動，沖擊FDA「出海」。
「對於ADC新藥研發企業來說，想實作速度快，必須把早期研究做紮實，選出優秀的分子，但是這個篩選lead分子的過程可能長達數年，我們的integrated discovery service可以幫助客戶快速產生mAb，PL，ADC，用於體外藥效、體內藥效及毒性評價，在10個月內選出表現較優的ADC分子。我們在CMC工作把ADC四個大塊（mAb，PL，ADC DS，DP）協同整合，從抗體DNA開始到申報IND，所需時間縮短到小於15個月，一站式的平台大大地加快開發的速度。」朱梅英說。
ADC「出海」成主旋律
從目前的市場情況來看，中國已成為ADC開發的領跑者，在全球市場上占據突出地位。這也推動了ADC藥物不斷「出海」。
但如何走穩「出海」路徑也成為一大議題。對此，有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者指出，「出海」是企業必走之路，需要分兩步走。一方面，由於Biotech不可能剛開始的時候就選擇獨立做全球多中心臨床試驗，尤其在三期臨床試驗可能要兩、三億美金，成本較高的情況下，剛開始肯定是要找一個合適的合作夥伴，尋找合作夥伴也是Biotech起步階段的必經之路。這也要求合作夥伴需要具備較強的臨床能力，有較為豐富的資金儲備，且對美國市場的報批流程較為較熟悉，並且具有一定的商業化能力；另一方面，當Biotech實力足夠強的時候，就可以選擇自己去獨立進行臨床試驗，可以選擇獨立建立自己的商業化團隊，這一步如果走通了，就實作了中國Biotech走向全球的目標。
「中國ADC領域中，5年之內也會出現一批類似百濟神州、傳奇生物這樣‘走出去’的公司。在此之前，ADC企業需要考慮自身是否擁有足夠好的平台，再者，當我們的實力足夠強的時候，可以自己做臨床試驗或者跟別人共同開發做臨床試驗，就能看到真正的‘出海’。」上述分析師說。
這也是由於中國的創新藥市場前景可觀，尤其是在中國生物技術公司的推動下。中國生物技術公司將堅持其在全球市場中的定位，那些具有良好科學基礎的公司將繼續吸引投資；一些領先的中國生物技術公司將其產品推向全球市場，釋放國際化潛力；中國生物技術公司與全球制藥巨頭之間的早期合作正在增加；一些傳統的中國制藥公司也在開發創新產品。
如此，中國將繼續成為全球大型制藥和生物技術公司關註的焦點。商機蘊含在強大的基本面中，如人口老齡化、醫療支出增加、研發能力提升、監管整合加強以及創新技術獲取途徑的改善。
但由於全球不確定性和試驗需求的變化，臨床試驗仍面臨壓力，這導致2023年全球試驗數量普遍減少。然而，中國的IND和NDA活動保持活躍，與跨國公司的合作不斷增加，而且交易環境更加寬松，因此展望2024年，中國乃至全球的研發活動都將增加。
「出海」也並非一勞永逸。「雖然在全球占據一席之地才真正說明Biotech企業的實力，但中國市場仍是本土創新藥企的立身之本。此外，盡管由於很多藥品是在美國獲批後其他地區才會批準上市，這導致藥企出海必去美國，但東南亞等開發中國家及一些欠發達地區的市場潛力也不容小覷，需提前進行戰略布局。」上述分析師說。
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