自然殺傷細胞(NK)是先天免疫系統的淋巴細胞。NK細胞的一個關鍵特征是它們能夠辨識各種處於困境的細胞，特別是腫瘤細胞和感染病毒的細胞。它們結合了針對其細胞靶標的直接效應功能，並參與多細胞免疫應答的產生、形成和維持。
近年來，NK細胞療法在腫瘤方面取得了卓越的成績。
彌漫大B細胞淋巴瘤患者經NK細胞治療後腫瘤明顯縮小
世界臨床病例雜誌報道了一個病例：一例晚期彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL )老年患者， 經NK細胞治療後，腫瘤明顯縮小，效果顯著 。
一位91歲的女性於2022年4月觀察到右腋窩淋巴結腫脹，穿刺細胞學檢查及右腋窩淋巴結培養未見惡性。鑒於血液學檢查顯示弓形蟲IgG抗體存在，且患者有貓，初步判斷為急性弓形蟲病引起的淋巴結病，並給予抗菌治療。腫瘤暫時縮小，但約1個月後右側腋窩淋巴結再次腫大，並伴有鎖骨下淋巴結腫大。因此，進行了右側鎖骨下淋巴結活檢。組織學檢查顯示病理結果為濾泡性淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。
2022年7月，患者接受NK治療。1個月時，右側腋窩淋巴結輕度腫大，鎖骨下淋巴結大小不變； 兩個月時，右側腋窩淋巴結明顯縮小 ，鎖骨下淋巴結輕度縮小；五個月的時候，右腋窩淋巴結，最初有拳頭那麽大，已經縮小到拇指頭那麽大， 鎖骨下淋巴結也明顯萎縮 ，腫脹明顯減輕，腫脹部位難以察覺； 6個月時，腋窩和鎖骨下淋巴結進一步縮小 。
多數轉移竈消失！NK細胞療法在實體瘤具有顯著療效
除此之外，NK細胞療法在實體瘤方面如胃癌、肝癌、肺癌等領域也取得了顯著的成績。
2023年8月，一篇題為【Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer】的病例研究表明 免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯合治療在轉移性小細胞肺癌中的效果令人滿意 。
一名67歲的男性患者診斷為轉移性小細胞肺癌。
患者接受NK細胞治療後，CT掃描顯示了一些積極的變化。右側胸腔積液減少，右側胸膜增厚減輕， 縱隔淋巴結和右側鎖骨上淋巴結體積減小 。腹部及腹膜後淋巴結未見明顯腫大。
與之前於2022年5月7日進行的掃描相比，隨後於2022年10月17日進行的掃描 顯示體積明顯縮小 。具體來說，在右上葉的結節以及位於右側鎖骨上和縱隔區靠近氣管、血管、主動脈旁動脈和下腔靜脈的多個淋巴結中觀察到萎縮。先前在局部腹膜、右前胸壁和第11-12肋間隙觀察到的結節性增厚明顯減少。此外，右肩肌肉中稍低密度的結節影也顯示出明顯的減少。這些結果表明，全身治療是有效的， 導致大多數轉移竈消失，剩余轉移竈明顯縮小 。
考慮到NK細胞的固有特性，CAR是一種人工修飾的融合蛋白，具有一個細胞外抗原辨識結構域和幾個基因修飾的細胞內訊息傳遞結構域，CAR-NK細胞是一種「現成的」產品，透過NK細胞受體依賴性和CAR依賴性訊號級聯的細胞毒性作用，滿足了大規模生產癌癥免疫治療的臨床需求。
CAR-NK與CAR-T相比有哪些優勢？
01、起效更快
與T細胞相比，NK細胞不需要抗原呈遞， 起效更快速 。
02、廣譜抗癌
NK細胞 具有更廣譜的抗腫瘤作用 。由於不需要腫瘤特異性辨識，且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細胞不同，NK細胞不需要任何抗原特異性的引發即可提供治療性抗癌作用， NK細胞可以發揮更更廣譜的抗癌功效。NK細胞不僅適合作為基因編輯的工程細胞療法，也適合單獨擴增回輸。
03、副作用更小
目前T細胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細胞。這是因為異體T細胞與人類白血球抗原(HLA)復合物交互作用可能導致致命細胞因子釋放症候群或移植物抗宿主病。
相比之下，NK細胞對HLA復合物的選擇要少得多。因此，使用自體或異體的NK細胞不會產生嚴重的副作用，也不需要與患者免疫匹配， 更容易被臨床套用 。
04、縮短制備時間
由於NK細胞不會引起GVHD(移植物抗宿主病)，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。
這意味著研究人員可以從一個供體中制備多個劑量的 「現貨型」 或「即用型」CAR NK細胞來治療多個患者。從而使治療的時間大大縮短。並且和個體化客製的CAR-T細胞相比， 「即用型」 的CAR-NK療法價格可能會有所降低
完全緩解率為64%！CAR-NK細胞療法在血液腫瘤治療中「大放異彩」
CAR-NK療法最初也是被用來治療血液系統惡性腫瘤，如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。
根據MD安德森癌癥中心的I/IIa期試驗（NCT03056339）結果，使用臍帶血衍生的嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法靶向CD19治療，在大多數復發或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中產生了臨床反應，未觀察到重大毒性。試驗結果發表在【新英格蘭醫學雜誌】上，在參與研究的11名患者中， 8名對治療有效，7名達到完全緩解，完全緩解率為64% 。
國內CAR-NK獲批臨床, 治療系統性紅斑狼瘡
細胞治療的發展為系統性紅斑狼瘡（SLE）患者帶來了一種全新的、安全有效的治療選擇。 細胞療法為患有嚴重自身免疫性疾病帶來長期緩解的潛力。
2024年2月7日，先博生物自主研發的靶向CD19的嵌合抗原受體基因修飾的NK細胞註射液正式獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）的臨床默示授權，適應癥為中重度難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）。這是SLE適應癥在國內第一個通用型NK產品獲批IND。
綜上所述，NK細胞具有巨大的潛力，可用於疾病治療，包括但不限於癌癥。CAR-NK療法是一個很有前途的臨床研究領域，在臨床上給某些患者帶來更加安全有效科學的療效。隨著科研技術的不斷進步，CAR-NK細胞療法有望攻克更多的惡性腫瘤。
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1. Safety, efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+ B cell tumors: a phase 1/2 trial | Nature Medicine
2. Natural killer cell therapies | Nature
3. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer - eBioMedicine (thelancet.com)
4. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors | New England Journal of Medicine (nejm.org)
