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四環素是從土壤放線菌中發現的天然產物，以其廣譜抗菌活性而聞名，於1948年首次在科學文獻中報道，在20世紀40年代末至1950年代初開始商業化並在臨床上取得成功。目前常見的四環素類抗生素包括脫氧羥四環黴素、米諾環素、四環素、地美環素（去甲氯四環黴素）等。
除了抗菌，四環素類抗生素還具有抗炎和免疫調節等方面的作用，使其成為某些皮膚病和風濕性疾病的治療選擇，但對抗腫瘤T細胞免疫的影響仍有待闡明。
近日，日本大阪大學的Kota Iwahori團隊發表在【癌癥免疫治療雜誌】上的最新研究成果，揭示
四環素類抗生素可以透過增強T細胞受體訊號傳導、促進Zap70磷酸化，來增強T細胞的細胞毒性。體外實驗提示四環素類抗生素與PD-1抑制劑具有協同作用，使用四環素類抗生素治療小鼠時可增加腫瘤抗原特異性T細胞數量
。
論文首頁截圖
為了能夠高效地給癌癥免疫療法找到合適輔助，科學家們不斷嘗試
老藥再利用
。
例如，2型糖尿病治療藥物二甲雙胍，有報告顯示，它能透過刺激腫瘤浸潤CD8陽性T細胞的粒線體活性來發揮免疫介導的抗腫瘤效；高脂血癥治療藥物苯紮貝特，可以透過啟用粒線體和細胞代謝來增加和維持小鼠腫瘤的細胞毒性T細胞的數量，從而增強PD-1抑制劑療效。這些研究展示了現有藥物在癌癥免疫治療領域的潛力，也為癌癥治療開辟了新的方向。
在這項研究中，研究者們采用雙特異性T細胞接合器（BiTE）技術，評估不同培養條件下T細胞對腫瘤細胞的細胞毒性。
他們將健康捐贈者的外周血單個核細胞（PBMCs）與人膠質瘤細胞（U251）共培養，發現
與不添加四環素類抗生素相比，米諾環素、地美環素在0.1µM和1µM的濃度下能夠顯著增強T細胞，尤其是CD8陽性T細胞的細胞毒性
，增加其GzmB 、IFN-γ等殺傷因子的表達
；而在沒有T細胞的情況下，四環素類抗生素不顯示直接的抗腫瘤細胞毒性。
四環素類抗生素提高T細胞的細胞毒性
此外，體外結果還顯示，
米諾環素與PD-1抑制劑（納武利尤單抗）的聯合使用具有協同效應
，能夠增強健康捐贈者的PBMCs和非小細胞肺癌（NSCLC）患者手術切除的腫瘤浸潤T細胞的抗腫瘤活性。
從臨床相關性來看，在接受EGFR-TKIs一線治療後PD-1抑制劑治療的EGFR突變型NSCLC患者中，與未接受米諾環素治療相比，
接受米諾環素治療的患者中位總生存期（OS）更長
（37.8個月 vs 18.6個月，p=0.041）。
四環素類抗生素使用與PD-1抑制劑治療具有協同作用
以上結果表明，米諾環素具有增強免疫治療敏感性的潛力。
進一步研究揭示了米諾環素的抗腫瘤免疫機制。研究表明，
米諾環素能夠增強T細胞上的T細胞受體（TCR）訊號傳導，使其通路中關鍵訊號蛋白Zap70的磷酸化和Nur77的表達增加
，從而增強T細胞的活性和細胞毒性，提升T細胞對腫瘤細胞的攻擊能力。
另一方面，研究者們從188種能夠與四環素類抗生素結合的蛋白質中，也找出了端倪。已有研究證明，腫瘤細胞分泌的半乳糖凝集素-1是抗腫瘤T細胞和自然殺傷細胞（NK）的有效抑制劑，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊。這裏表明，
米諾環素透過與腫瘤細胞表達的半乳糖凝集素-1結合，解除了抑制作用，間接增強了T細胞、NK細胞的細胞毒性
。
體外實驗中，沒有觀察到PD-1抑制劑處理對TCR訊號傳導的這種影響，也就是說四環素類抗生素與PD-1抑制劑的作用機制並不相同。
研究者們利用乳癌、結直腸癌小鼠模型，評估了地美環素的藥代動力學和抗腫瘤效果。結果顯示，每天兩次口服3、10、30mg/kg劑量的地美環素，
小鼠腫瘤體積明顯小於未治療對照組
，不同劑量間療效差異不大；同時，觀察到地美環素治療
增加了腫瘤抗原特異性T細胞，且IFN-γ等殺傷因子水平提高，表明T細胞抗腫瘤活性得到增強
。
四環素類抗生素給藥減少腫瘤體積
這些結果揭示，四環素類抗生素透過Zap70訊號傳導增強T細胞抗腫瘤免疫。不過四環素類抗生素要想成為免疫治療的新幫手，
未來還需要進一步闡明其中潛在的作用機制，衡量四環素類抗生素帶來的自身免疫副作用，以有助於新型癌癥免疫療法的開發
。
參考文獻：
[1]https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008334
本文作者丨張艾迪
