今日，英矽智慧（Insilico Medicine）公司科學家領銜的研究團隊，在Nature Biotechnology上發表了該公司
利用生成式人工智慧（AI）平台，發現治療纖維化疾病的全新靶點TNIK並利用AI技術開發小分子TNIK抑制劑的研究。
這款TNIK小分子抑制劑目前已經透過了人類1期臨床試驗的檢驗，正在2期臨床試驗中接受評估。值得一提的是，利用人工智慧，
研究人員只用了大約18個月的時間就完成了從發現靶點直到臨床前候選藥物提名的研究過程，體現了該公司生成式AI驅動藥物發現平台的能力。
纖維化出現在多種慢性臟器疾病的終末期，包括肺病、腎病和肝病，組織纖維化經常導致器官功能失常並且與高發病率和死亡率相關。然而治療纖維化疾病的獲批療法有限，研究人員在論文中指出，目前治療特發性肺纖維化（IPF）的靶向療法局限於nintedanib和pirfenidone兩款獲批療法，而尚未有治療慢性腎病（CKD）相關纖維化的藥物獲得批準。
鑒於IPF和CKD相關纖維化治療選擇稀缺，英矽智慧的研究團隊致力於使用該公司的生成式AI平台進行創新靶點和藥物的開發。該公司的團隊
利用一系列與組織纖維化相關的組學數據和臨床數據集訓練其靶點發現引擎PandaOmics平台，然後讓這一平台生成潛在可以被靶向的藥物靶點。
AI平台送出的最具希望的靶點是TNIK。它與多個驅動纖維化的訊號通路相關，包括WNT、TGF-β、Hippo、JNK等等。
確定TNIK靶點後，研發團隊利用Pharma.AI平台下的生成化學引擎Chemistry42，根據基於結構的藥物設計（SBDD）策略生成具有所需特性的創新分子結構，旨在得到安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。
Chemistry42結合了40多種生成化學演算法和超過500個預訓練的獎勵模型，支持新穎化合物從頭生成，能根據專家反饋進行虛擬篩選並最佳化生成結果。經過多次叠代篩選，團隊發現了IC50值達到納莫耳級別的潛力苗頭化合物，並在針對溶解度、ADME安全性、毒性進行最佳化的同時保留其對TNIK的顯著親和力，最終獲得了候選分子INS018_055，共合成並測試了不到80個分子。
在隨後的臨床前研究中，INS018_055在體內和體外試驗中均顯示出對IPF的顯著療效，並在多個細胞系和多個物種的藥代動力學和安全性研究中顯示出良好的結果。此外，
INS018_055還表現出泛纖維化抑制功能，在另外兩種動物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化。
基於這些研究，
INS018_055於2021年2月被提名為臨床前候選化合物（PCC）。此時距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點，僅僅過去了18個月。
在人體臨床研究中，INS018_055也展現積極成果。2021年11月，在獲得PCC提名9個月後，INS018_055在澳洲的首次人體微劑量試驗中完成首批健康受試者給藥。
該項人體微劑量試驗結果超出預期，展現了候選藥物良好的藥代動力學和安全性特征，不僅完成了AI制藥臨床概念驗證，還為後續臨床試驗奠定了基礎。
在紐西蘭和中國進行的1期試驗中，INS018_055分別在78名和48名健康受試者中進行了測試，完成了單次劑量遞增（SAD）和多次劑量遞增（MAD）佇列研究。國際多中心1期臨床試驗得出了一致的結果，表明INS018_055具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學特征，支持後續2期臨床試驗開展。
英矽智慧聯合執行長兼首席科學官任峰博士曾發文表示，據他所知，
INS018_055代表著第一個靶點由AI發現，分子由AI設計，治療具有廣大患者群體的慢性疾病的臨床期藥物。它也是第一個進入2期臨床試驗的由生成式AI發現和設計的藥物。
這項在Nature Biotechnology上發表的研究突出了AI驅動的藥物發現方法帶來的降本增效優勢，並強調了生成式AI技術在推動行業變革方面的巨大潛力。
