前言
隨著精準醫學的不斷發展，靶向/免疫治療從非小細胞肺癌(NSCLC)晚期貫穿至早期的相關臨床研究已全面開花。在新輔助治療領域，新輔助免疫治療已取得突破性進展，新輔助靶向治療的研究探索目前進展較少，但基於靶向治療在NSCLC晚期一線治療和可切除的NSCLC輔助治療的良好療效和安全性，新輔助靶向治療套用前景值得期待。本期分享的表皮生長因子受體突變陽性(EGFRm+) NSCLC新輔助治療病例，采用奧希替尼新輔助治療後完成降期，達到部份緩解，術後繼續給予奧希替尼輔助維持治療。該病例由謝少華醫生提供，胡彬教授點評，旨在為EGFRm+ NSCLC患者的圍術期治療提供參考。
病例簡介
一
基本情況
➤基本資訊： 患者女性，52歲
➤主述： 因「持續咳嗽8個月」就診
➤現病史：
2023年01月31日於我院行胸部增強CT示：右肺下葉腫塊，大小約3.1 * 3.0 * 2.5cm。患者否認兩周內發熱等癥狀。現為求進一步治療入我院。
➤既往史：
患高脂血癥、高血壓。有新冠陽性病史。
➤輔助檢查：
CT (2023-1-30)
胸部CT增強示：右肺下葉外基底段見實性腫塊影，大小約3.1 × 2.5 × 3.0cm，考慮肺癌可能。縱隔內及右肺門見多發大淋巴結，大者位於右肺門，短徑約1.4cm。
圖1 輔助檢查CT影像圖(2023-1-30)
PET-CT (2023-2-01)
全身18F-FDG PET/CT檢查示：①右肺下葉外基底段軟組織密度腫塊，代謝增高，多系肺癌。②右肺下葉外基底段軟組織腫塊影，較大橫截面約31×23mm，腫塊攝取增高，最大SUV為9.1。右側下位氣管旁、右側肺門數個淋巴結，較大者位於右側肺門，大小約21×13mm，攝取增高，最大SUV為8.4。
圖2 輔助檢查PET-CT影像圖(2023-2-01)
組織活檢： 2023-2-5在CT引導下行經皮肺穿刺活檢，查見腺癌。
基因檢測： EGFR 19號外顯子插入(EGFR-19del)。
➤臨床診斷： 右肺下葉腺癌伴縱隔淋巴結轉移(cT2aN2M0 IIIA期，EGFR-19del)。
二
患者治療經過時間軸
1
2023.02 – 2023.06
➤ 治療方案： 行三代EGFR-TKI奧希替尼新輔助治療3個月，80mg qd。
➤ 輔助檢查
CT (2023-3-8)
右肺下葉外基底段見部份實性結節影，大小約2.7×2.1cm。縱隔內及右肺門見多發大淋巴結，大者位於右肺門，短徑約1.4cm。
胸部CT薄層平掃，與2023-1-30舊片對比：右肺下葉外基底段結節，較前實性成份有減少，範圍有縮小。縱隔內及右肺門多發稍大淋巴結，較前變化不明顯。
圖3 輔助檢查CT影像圖(2023-3-8)
CT (2023-6-9)
右肺下葉外基底段見部份實性結節影，大小約2.7×2.1cm。縱隔內及右肺門見多發大淋巴結，大者位於右肺門，短徑約1.4cm。
胸部、上腹及顱腦CT增強，與2023-3-8舊片對比：右肺下葉外基底段結節及縱隔內及右肺門多發稍大淋巴結，較前變化不明顯。顱腦未見明顯異常。
圖4 輔助檢查CT影像圖(2023-6-9)
PET-CT (2023-6-13)
全身18F-FDG PET/CT檢查示：右肺下葉外基底段軟組織片結影，較大橫截面約24×16mm，病竈攝取增高，最大SUV為4.4。右側下位氣管旁、右側肺門數個淋巴結，較大者位於右側肺門，大小約20×13mm，攝取增高，最大SUV為8.4。
局部18F-FDG PET/CT檢查，與2023-2-1 PET/CT比較示：右肺下葉外基底段軟組織片結影，代謝增高，考慮右下肺癌治療後改變，病竈較前明顯縮小、代謝減低。
圖5 輔助檢查PET-CT影像圖(2023-6-13)
➤新輔助治療後評估：
2023.02(新輔助治療前)：右肺下葉外基底段見大小31×23mm的實性腫塊，最大SUV為9.1。
2023.06(新輔助治療後)：右肺下葉外基底段軟組織片結影，代謝增高，考慮右下肺癌治療後改變，病竈較前明顯縮小、代謝減低。
圖6 2023.02(新輔助治療前)影像圖
圖7 2023.06(新輔助治療後)影像圖
2
2023.06 – 至今
➤ 手術治療： 於2023年6月行胸腔鏡下右肺下葉癌根治術。
➤ 術後病理結果：
術後病理提示： <右肺下葉>浸潤性腺癌(瘤體大小約2.3cm×2cm×1.6cm)，組織學分級：2級，中分化，腺泡或乳頭為主型，無或小於20%高級別結構。腫瘤細胞免疫表型：CK7(+)、TTF-1(+)、Napsin A(+)、CK5/6(-)、P40(-)、ROS1(0)、BRAF-V600E(-)、ALK(D5F3)N(-)、ALK(D5F3)P(-)、C-erbB-2(1+)、Ki67(+，約20%)。支氣管切緣：(-)；臟層胸膜：(-)癌緊鄰；血管切緣：(-)；脈管內癌栓：(-)；氣道播散：(-)；鄰近器官：-不詳。
淋巴結轉移情況： (0/5)，(1/8)淋巴結內查見壞死及肉芽腫，需除外合並結核可能。<上葉NO.12LN>(1/2)，(2/4)，<中葉NO.11LN>(1/1)，(1/10)，(8/14)，淋巴結內查見肉芽腫，需除外合並結核可能。<胸膜結節>送檢少量胸膜組織，被覆間皮增生。結核PCR診斷陰性。
治療反應： 殘存腫瘤細胞退變明顯，但多於單個或小竈腫瘤細胞(部份緩解，2分)。
病理學分期： ypT1cN0Mx
➤ 術後治療：奧希替尼輔助維持治療
病例提供專家
謝少華醫生：奧希替尼新輔助治療IIIA期EGFRm+ NSCLC患者展現出良好療效
謝少華醫生
該病例顯示，患者於2023年年初診斷為右肺下葉腺癌伴縱隔淋巴結轉移，分期為cT2aN2M0 IIIA期，並伴有EGFR外顯子19Del突變。患者隨後行奧希替尼新輔助治療3個月，2023年6月新輔助治療後評估顯示病竈較新輔助治療前明顯縮小、代謝減低。術後病理證實為浸潤性腺癌，病理學分期為ypT1cN0Mx，達到部份緩解。術後繼續進行奧希替尼輔助維持治療，以降低疾病復發風險。
本病例美中不足的是縱隔及肺門淋巴結並未縮小，但由最後病理結果回溯可以推測，患者初治時肺門及縱隔淋巴結可能並不是轉移性淋巴結，鑒於 PETCT 對肉芽腫性炎與惡性腫瘤鑒別的特異性有限，單純依靠 PETCT 對淋巴結進行 N 分期容易造成假陽性，因此建議有條件的情況下可以采用 PETCT 與 EBUS 穿刺、縱隔鏡下淋巴結活檢相結合的方式，以獲得更為準確的 N 分期。
從治療過程可以看出，奧希替尼新輔助治療IIIA期EGFRm+ NSCLC患者完成降期，實作部份緩解，療效良好，提示奧希替尼新輔助治療EGFRm+ NSCLC可能具有一定前景。由於患者術前接受奧希替尼新輔助治療已顯示出有效性，且ADAURA研究奧希替尼輔助治療已取得無病生存期(DFS, 中位DFS 65.8個月，HR=0.27)和OS(5年OS率88%，HR=0.49)雙重獲益 [1,2] ，因此患者在術後仍需繼續接受奧希替尼輔助維持治療。
此病例為EGFRm+ NSCLC圍術期治療帶來啟示，對於患者來說，術前新輔助治療有助於評估用藥選擇的體內治療效果，並可能指導輔助治療 [3] 。因此，從新輔助治療到術後輔助治療，完成EGFRm+ NSCLC圍術期治療的全程最佳化布局或許有利於患者生存期的延長。
病例點評專家
胡彬教授：奧希替尼躋身EGFRm+ NSCLC新輔助治療或將覆寫新輔助治療格局
胡彬教授
當前，EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼和奧希替尼均進行了新輔助靶向治療初期探索，並取得了一定成果。一項單臂II期研究(NCT01833572)顯示，吉非替尼新輔助治療II-IIIA 期EGFRm+ NSCLC 具有可行性，客觀緩解率(ORR)為54.5%，主要病理緩解(MPR)為24.2%，mDFS為33.5 個月 [4] 。隨機II期試驗EMERGING-CTONG 1103研究則比較了厄洛替尼與化療新輔助治療IIIA-N2期EGFRm+ NSCLC的療效。該研究顯示主要終點ORR並未達到，但mPFS具有顯著改善(依次為21.5個月vs. 11.4個月, P＜0.001)，遺憾的是並未轉化為OS獲益 [5] 。另一項單臂、2b期試驗NEOS研究則評估了三代TKI奧希替尼新輔助治療可切除的IIA-IIIB期(T3-4 N2)EGFRm+ NSCLC的療效和安全性。研究顯示，奧希替尼新輔助治療ORR為71.1%，DCR高達100%，MPR為10.7%，R0切除率為93.8%，有46.9%的患者實作腫瘤降期，且安全性良好 [6] 。NEOS研究證實奧希替尼新輔助治療EGFRm+ NSCLC具有可觀的療效和良好的安全性。此外，該病例給予奧希替尼新輔助治療同樣實作腫瘤降期，達到部份緩解，展現出的良好療效進一步佐證和支持了奧希替尼新輔助治療的可行性。
盡管可切除的NSCLC新輔助靶向治療探索已初露鋒芒，但最佳新輔助治療策略尚需進一步探索。首先，TKI單藥 vs TKI聯合化療新輔助治療孰優孰劣值得探討。正在進行的大型全球多中心III期試驗NeoADAURA研究 [7] 旨在評估奧希替尼單藥或聯合化療對比單純化療作為新輔助治療在可切除的II~IIIB期EGFRm+ NSCLC患者中的有效性和安全性，其研究結果可能會進一步闡明哪種治療策略是EGFRm+ NSCLC新輔助治療的最佳選擇。其次，關於最佳新輔助靶向治療周期同樣無明確定論。既往NEOS研究將奧希替尼新輔助治療時長定為6周，而在NeoADAURA研究中則定為9周，最佳新輔助靶向治療周期未來仍待進一步驗證。最後，對於新輔助+輔助TKI全程管理較單純的輔助TKI是否可以最終提高患者生存獲益還有待證實。
NSCLC新輔助靶向治療領域機遇與挑戰並存，期待未來新輔助靶向治療可以迎來新的突破以及更多重磅進展，為我們撥開當前的治療迷局，也為患者帶來更好的用藥選擇以及更持久的生存獲益。
病例點評專家簡介
- 胡彬 教授 -
四川省腫瘤醫院
胸外科中心副主任
胸外科二病區主任
副主任醫師、副研究員、博士
電子科大醫學院 碩士研究生導師
成都醫學院 碩士研究生導師
川北醫學院 碩士研究生導師
中國醫師協會胸外科分會小結節診斷學組 委員
四川省醫師協會機器人外科分會 常委
四川省醫師協會四川省醫學會心胸外科分會 委員
四川省醫師協會胸外科分會 委員
四川省醫師協會醫學機器人與人工智慧分會 委員
四川省國際醫學交流促進會胸外科專委會 秘書
病例提供專家簡介
- 謝少華醫師 -
四川省腫瘤醫院主治醫師
碩士研究生
中國醫師協會胸外科醫師分會會員
中國臨床腫瘤學會會員
四川省醫學會會員
參考文獻：
1. Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.
2. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
3. Lee Jay M, McNamee Ciaran J, Toloza Eric et al. Neoadjuvant Targeted Therapy in Resectable NSCLC: Current and Future Perspectives.[J] .J Thorac Oncol, 2023, 18: 1458-1477.
4. Zhang Yang, Fu Fangqiu, Hu Haichuan et al. Gefitinib as neoadjuvant therapy for resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II study.[J] .J Thorac Cardiovasc Surg, 2021, 161: 434-442.e2.
5. Zhong Wen-Zhao, Yan Hong-Hong, Chen Ke-Neng et al. Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: final overall survival analysis of the EMERGING-CTONG 1103 randomised phase II trial.[J] .Signal Transduct Target Ther, 2023, 8: 76.
6. Lv Chao, Fang Wentao, Wu Nan et al. Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial.[J] .Lung Cancer, 2023, 178: 151-156.
7. Tsuboi M, et al. Neoadjuvant osimertinib with/without chemotherapy versus chemotherapy alone for EGFR-mutated resectable non-small-cell lung cancer: NeoADAURA. Future Oncol. 2021 Nov;17(31):4045-4055.
編輯：Shirley
審校：Ari
排版：Faline
執行：Faline
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