CAR-T細胞療法作為一種療效可觀、安全性可控的革命性療法，為復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者帶來了疾病緩解和治愈的希望。然而，自體CAR-T產品仍存在一些局限性，如成本高昂、生產復雜、T細胞的品質以及危及生命的毒性等。為了克服這些局限性，可實作大規模批次生產、品質可控、成本降低的同種異體現貨型CAR-T細胞產品近年來逐漸嶄露頭角，為R/R B-NHL患者提供了新的選擇。2023年第65屆美國血液學會（ASH）年會上公布了多項同種異體現貨型CAR-T細胞治療R/R B-NHL的研究進展，醫脈通特整理兩項研究邀請 大連醫科大學附屬第二醫院孫秀華教授 進行點評，以饗讀者。
0 1
同種異體現貨型CAR-T細胞治療R/R B細胞惡性腫瘤的長期隨訪
19-28z CAR EBV-CTL是一種將第二代含有CD28的CAR（19-28z）轉導至EB病毒（EBV）特異性細胞毒性淋巴細胞的同種異體現貨型CD19特異性CAR-T細胞產品。R/R B細胞惡性腫瘤患者被分為3個治療佇列（圖1）：佇列1（異基因造血幹細胞移植[allo-HSCT]或自體造血幹細胞移植[ASCT]後疾病復發）、佇列2（19-28z CAR EBV-CTL作為ASCT後的鞏固治療）或佇列3（19-28z CAR EBV-CTL作為allo-HSCT後的鞏固治療）。研究的目的是確定劑量限制性毒性（DLT；主要終點）和多次輸註的最佳劑量。
圖1
研究結果
患者的基線特征如表1所示，16例患者接受了19-28z CAR EBV-CTL治療。中位年齡30歲（範圍1-71歲）。所有患者既往接受過中位5線治療（包括接受過的任何HCT；範圍3-11）。輸註的中位劑量為3×10 6 T細胞/kg（範圍1-10×10 6 T細胞/kg）。12例患者接受了多個劑量的治療（總體中位數2.5；範圍1-3），其中3×10 6 T細胞/kg被確定為最佳劑量。產品的轉導效率不同，中位值為28.7%（範圍7.4-41%），中位19-28z CAR EBV-CTL劑量為0.7x10 6 /kg（範圍0.05-2.7x10 6 /kg）。19-28z CAR EBV-CTL來源為主要HCT供者（n=4）和第三方供者（n=12）。受者與供者HLA配型為10/10（3例）、6/10（2例）、5/10（1例）、4/10（3例）、2/10（7例）。10例患者EBV血清陽性，4例患者血清陰性，2例患者血清狀態未知。
表1
輸註後未發生重度細胞因子釋放症候群（CRS）或神經毒性，試驗中未觀察到DLT。7例患者出現彌漫性皮疹，其中3例患者的皮疹被認為是移植物抗宿主病（1例HLA匹配的HCT供者，2例第三方供者）。所有患者的3年總生存（OS）率為74%，NHL患者為100%，B-ALL患者為33%。接受第三方T細胞治療的患者的3年OS率為92%，接受allo-HSCT供者T細胞治療的患者的3年OS率為25%（圖2）。
圖2
研究結論
同種異體現貨型19-28z CAR EBV-CTL產品成功治療了16例患者，且無顯著毒性。該研究確定了用於重復給藥的同種異體CAR-T細胞的最佳制備劑量（3×10 6 T細胞/kg）。在既往接受過大量治療的患者佇列中，多次輸註19-28z CAR EBV-CTL後的遠期結局良好。
02
靶向CD20和CD22的雙同種異體CAR-T細胞產品UCART20x22治療R/R B-NHL的首項人體I/IIa期研究
研究者在2023 ASH年會上報告了NatHaLi-01試驗（NCT05607420）的初步結果，該試驗是評估UCART20x22治療R/R B-NHL的首項人體I/IIa期劑量探索和擴充套件研究。主要終點為安全性、耐受性和推薦II期劑量的確定。其他終點包括UCART20x22的抗淋巴瘤活性和細胞動力學。關鍵納入標準包括年齡18-80歲、淋巴瘤表達CD20和/或CD22、既往接受過≥2種治療方案（包括自體CD19 CAR-T細胞療法[CAR19]）（如果符合納入標準）。使用FCA方案（氟達拉濱30 mg/m 2 ，3天；環磷醯胺0.5g/m 2 ，3天；alemtuzumab共60mg，3天）進行淋巴細胞清除後，按以下劑量水平（DL1：50×10 6 ；DL2：150×10 6 ；DL3：450×10 6 ）單次輸註UCART20x22。
研究結果
截至2023年7月28日，共有3例患者接受了DL1的治療，患者的基線特征如表2所示。患者1是一名76歲女性，患雙表達彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），在接受R-CHOP、放療和維泊妥珠單抗聯合苯達莫司汀/利妥昔單抗（BR）治療後復發，由於近期接受大劑量苯達莫司汀，被認為不適合接受CAR19治療。患者2是一名65歲女性，患R/R三打擊淋巴瘤，由濾泡性淋巴瘤轉化，既往接受過放療、BR、劑量調整的R-EPOCH和兩次單獨的CAR19治療。患者3是一名18歲女性，由邊緣區淋巴瘤轉化為R/R DLBCL，既往接受過化學免疫療法、維奈克拉、伊布替尼、BR、CAR19、奧妥珠單抗、格菲妥單抗、tafasitamab、來那度胺和一種實驗性表觀遺傳修飾劑。
表2
UCART20x22相關不良事件（AE）如表3所示，治療期間出現的嚴重不良事件如表4所示。所有患者均發生CRS。患者1發生1級CRS，接受托珠單抗x3和地塞米松x1治療。患者2發生2級CRS，接受托珠單抗和地塞米松x1治療。患者3發生1級CRS，接受托珠單抗x1治療。所有患者的CRS均在治療後緩解。未觀察到免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS）或GVHD。未出現UCART20x22相關DLT，alemtuzumab相關SAE和DLT各1例。患者2發生DLT，進入研究時該患者存在1/2級血細胞減少和骨髓細胞減少，並在治療後出現長期骨髓再生障礙，研究者認為這是由於化療的累積暴露所致。在UCART20x22治療完全緩解期間，該患者繼續接受來自匹配供者的allo-HSCT。
表3
表4
從28天開始根據Lugano標準評估緩解情況。28天時，3例患者均達到緩解，其中2例達到完全代謝緩解，1例達到部份代謝緩解。
在全部3例患者中均觀察到UCART20x22擴增，且與CRS和血清鐵蛋白水平變化相關。擴增的UCART20x22細胞以CD8+細胞為主。血清細胞因子/炎癥標誌物水平在UCART20x22擴增高峰之前或期間升高，所有患者的結果相似。患者3在基線時表現為CD20低表達和CD22高表達。在患者3治療後第9天的活檢中觀察到UCART20x22細胞。
研究結論
UCART20x22在DL1（50×10 6 ）安全性良好且可耐受，未出現UCART20x22相關DLT或ICANS，所有患者的CRS均＜3級。1例患者在入組時存在造血儲備受損，發生1例骨髓再生障礙延長的DLT。UCART20x22在DL1時有活性，所有3例患者均獲得緩解，其中2例曾接受過CAR19治療的患者達到了完全代謝緩解。所有患者均觀察到UCART20x22擴增。總體而言，這些數據支持UCART20x22在R/R B-NHL患者中的初步安全性和療效。
專家解讀
孫秀華教授
復發/難治性B-NHL目前尚無統一的治療方案。傳統的化療療效約26%，治愈率約7%。ADC單藥或聯合化療治愈率不足50% ，維泊妥珠單抗、Lo ncastuximab tesirine聯合CD3xCD20雙抗完全緩解率可達60%。近年來，多項研究證明，對於難治的B-NHL，雙抗或免疫細胞治療的療效明顯優於傳統的免疫化療療效。自體CAR-T細胞治療挽救了50%左右難治的B-NHL患者的生命。但是，自體CAR-T在臨床上套用有一定的局限性，比如價格昂貴、制備耗時、部份患者制備失敗等。
上述兩項關於異體CAR-T產品的臨床研究結果令我們很興奮，為不能進行自體CAR-T治療的患者帶來了福音。雖然樣本量比較小，但也有一定的代表性，所有患者都是高危難治的患者，療效不差於自體CAR-T治療。 異體CAR-T產品可及性好，來源於異基因移植的供者或其他健康供者，品質有保障，有效的患者可以多次輸註，可能能夠實作長期緩解。未來臨床上可以單用也可以作為移植的鞏固治療或者橋接治療，也可能作為自體CAR-T治療的橋接治療。但是，異體CAR-T產品也有它的局限性，比如輸註後的排異反應、體內擴增的能力和存活時間、脫靶效應等。進行異體CAR-T治療難治的B-NHL大樣本的臨床研究，得出穩定的有效率和安全性數據後才能在臨床上廣泛套用。
孫秀華 教授
大連醫科大學附屬第二醫院淋巴瘤骨髓瘤診療中心主任、研究生導師
中國抗癌協會淋巴瘤整合康復專業委員會副主任委員
中國醫藥教育協會淋巴瘤分會副主任委員
中國抗癌協會第一屆中西整合淋巴瘤專業委員會常務委員
中國抗癌協會第六屆淋巴瘤專業委員會常務委員
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會第二屆常務委員
中國癌癥基金會腫瘤防控與科普專家
國家癌癥中心國家腫瘤質控中心淋巴瘤質控專家委員會委員
國家衛生健康委能力建設和繼續教育中心淋巴瘤專科建設計畫專家組專家
中華醫學會腫瘤學分會第十一屆委員會腫瘤轉化醫學學組委員
CSCO抗淋巴瘤聯盟專家委員會委員
CSCO腫瘤心臟病學專家委員會委員
中國生物工程學會腫瘤分子靶向治療分會委員
中國女醫師協會血液專業委員會委員
中國女醫師協會第一屆靶向專業委員會委員
遼寧省細胞生物學學會淋巴細胞腫瘤及頭頸部腫瘤醫工融合專業委員會主任委員
遼寧省抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
遼寧省營養學會腫瘤營養治療專業委員會副主任委員
2005年於中國醫科院腫瘤醫院進修，2014年於美國MD Anderson進修，培養55名研究生。發表論文40余篇。【blood】中文版編委；【中國腫瘤臨床與康復】編委等。
參考文獻：
1.Sanam Shahid, Georgia C Flynn, Audrey Mauguen, et al. Long Term Follow-up after Treatment with Allogeneic Off-the-Shelf CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory B-Cell Malignancies. 2023 ASH. Abstract #3476.
2.Jeremy S. Abramson, Aravind Ramakrishnan, Ana Alfonso Pierola, et al. Preliminary Results of Nathali-01: A First-in-Human Phase I/IIa Study of UCART20x22, a Dual Allogeneic CAR-T Cell Product Targeting CD20 and CD22, in Relapsed or Refractory (R/R) Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). 2023 ASH. Abstract #2110.
編輯：Moly
稽核：孫秀華教授
排版：Moly
執行：Eve
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