訪談嘉賓：張磊教授 中國醫學科學院血液病醫院黨委副書記
出血性疾病是一類由於止血機制異常所致的疾病統稱。臨床上，出血性疾病大體可以分為因凝血因子異常導致的疾病，和由血小板異常導致的疾病兩類。
在血液系統疾病中，出血性疾病並不算「主流」，但患者數量卻很多，與各種其他疾病領域幾乎都有交集。無論是手術還是腫瘤，患者都有可能發生出血性疾病，影響治療效果甚至是危及生命。
中國醫學科學院血液病醫院黨委副書記張磊教授 常年深耕出血性疾病領域，從2000年考入血液病醫院讀研究生起，已經專註於出血性疾病研究20余年。
他回憶，20年前，中國的出血性疾病可謂「缺醫少藥」。看到大量患者遭受病痛的折磨，有些患者長期面臨出血風險，還有一些因為大出血治療不及時，導致死亡，張磊便立誌從事出血性疾病的研究，「要為患者多做一點自己力所能及的貢獻。」他說。
01 不可能變為可能，患者重獲新生
給血友病患者截肢，無異於在鋼絲上跳舞，但張磊做到了！
一位車禍導致腿部受傷的血友病患者，因缺乏凝血因子而出血不止，導致大腿根部出現血友病假性腫瘤，這是罕見、嚴重的並行癥。
患者輾轉多地後，選擇來到中國醫學科學院血液病醫院，找到張磊時情況已十分嚴重，由於血腫長時間對骨質侵蝕性破壞，假性腫瘤已經潰爛，患者面臨必須盡快進行截肢手術，否則將會出現生命危險。凝血因子治療正是張磊近年來一直研究的方向之一，當時醫院正在開展相關臨床研究。患者入組後，用上凝血因子，才得以安全切除腫瘤並實施了截肢手術，最終順利保住了生命，實實在在獲得了一次重生的機會。
張磊介紹，無論是血小板還是凝血因子減少，都會導致患者嚴重出血，在臨床上比較常見。以前血小板減少患者的治療，基本只有激素和丙種球蛋白兩種藥物，而凝血因子缺乏的患者主要靠輸入血漿獲得凝血因子，但血源性凝血因子和重組凝血因子都非常匱乏。
2000年左右，張磊便對全國的1000多例患者進行過調查，其中一大半患者因為出血導致關節的殘疾，更有甚者會因嚴重出血但沒有藥物治療而死亡。
「不光是藥品的缺乏，早期患者疾病的診斷也不太明確，給治療帶來很多困難。」張磊說。對此，他和團隊開展了一系列基礎和臨床研究，摸排了中國的出血性疾病流行病學情況，同時改進了疾病的診療手段。在其努力之下，國內出血性疾病從診斷到治療的格局都發生了根本性的改善。
02 藝高人膽大，創造多項「第一」
血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病。血友病患者由於出血不止，需長期輸註凝血因子。由於凝血因子在體內有代謝期，需要一周輸2~3次，所以大部份的患者是要終身輸註、反復輸註，這讓患者非常痛苦，依從性較差。
「理論上，基因治療能從根本上治愈疾病，其原理是用正常基因替代有缺陷的基因，從而患者體內可以正確表達凝血因子，就不會再出現出血不止的情況了。」張磊說。
血友病的基因治療在國際上發展較早，上世紀90年代，基因載體、基因編輯技術開始發展。雖然中國的基因治療起步也相對較早，但是受限於技術條件，進展相對落後於國際，但近幾年來中國基因治療發展迅速。
2019年11月，張磊教授團隊和華東理工大學肖嘯教授團隊合作，使用自主研發的病毒載體腺相關病毒(AAV) 作為基因載體，對血友病B患者進行了基因治療。
事實上，這一具有開創性研究的過程卻並不容易。張磊回憶，因為技術具有一定的超前性，這項試驗經過了學術委員會和倫理委員會非常嚴格的討論和稽核才予以批準，為的就是要保證患者的安全。同時，由於國內患者對基因治療的認知較少，認可度還不是很高，患者的招募也遇到了很多困難。
但張磊並沒有放棄，在克服重重障礙後，試驗共納入了10例血友病B患者，在平均58周隨訪後，患者的凝血因子水平從治療前的2%以下提升到平均36.93%，取得了空前的成功，成為亞洲第一個取得成功的血友病基因治療的臨床試驗，也讓中國成為繼美國後第二個成功使用基因治療的國家。該研究在【柳葉刀】子刊上成功發表，並入選了「2022中國十大醫學科技新聞」和「2022中國血液學十大進展」。
美國知名基因治療學者George LA和Samelson Jones BJ分別在【柳葉刀-血液病學】(2022)和【分子治療】雜誌(2022)專門進行評述，對這一研究給予高度評價，認為該療法具「全球通用性」。
如今距這一研究開始已過去5年，對這些患者的隨訪一直未中斷，他們體內的凝血因子水平始終正常，不需要再輸註凝血因子。張磊介紹，「在此之前，每位患者每年要在凝血因子上花費二三十萬元，目前為止，接受治療的這些患者其實已為國家節省了上千萬元的醫保費用。」
這些患者中，有一位特殊的患者，由於其膝關節變形嚴重，患者本人在基因治療後提出希望進行全膝關節置換。為了確保手術的成功，張磊教授團隊對其進行了全面的評估，制定了全膝關節置換手術方案以及圍手術期凝血管理的註意事項。
2022年，在圍手術期未接受任何凝血因子Ⅸ藥物治療的情況下，患者成功接受了右膝的全膝關節置換手術，且手術過程中及術後均無過度出血，該病例在世界頂級醫學雜誌【新英格蘭醫學】報道，引起醫學界高度關註。
這是全球首例血友病患者透過基因治療，在無凝血因子輸註情況下，成功實行膝關節置換的病例，為國際血友病基因治療領域再添重要的裏程碑。
張磊表示，「我們希望透過基因治療為患者帶來終身治愈。國際上知名的學者一致認為，中國的基因治療已經跟國際的水平相當。而且我們除了研究機制之外，還開發了很多專利，未來可以與合作將其轉化成上市的新藥，未來隨著我們的努力，相信肯定能趕上甚至能超過國際上治療水平。」
03 中國專家+國產新藥，中國方案閃耀全球
除凝血因子以外，因血小板異常導致的出血性疾病是張磊團隊致力於攻克的另一大方向。
不久前，【新英格蘭醫學雜誌】還刊登了張磊團隊的另一項重要研究，其牽頭開展的一款抗CD38國產單抗新藥在治療免疫性血小板減少癥（ITP）上展現出了比較好的療效和安全性。這也是【新英格蘭醫學】首次發表中國原創新藥Ⅰ期臨床試驗結果。
免疫性血小板減少癥是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以血小板計數減少和出血風險增加為特征。成人ITP患者一線治療為糖皮質激素或丙種球蛋白，若反應不佳，二線治療選擇包括rhTPO（重組人血小板生成素）、TPO-RA（血小板生成素受體激動劑)和脾切除術等。
事實上，CD38單抗原本是一款腫瘤藥物，開發ITP適應證源自張磊對於ITP機制的深刻理解和對於藥物的靈活運用。
而由於ITP患者漿細胞分泌針對自身血小板的抗體，造成血小板被錯誤清除，CD38單抗也可透過阻斷產生自身抗體的漿細胞、可降低血小板自身抗體水平，保護血小板數量穩定。
「臨床過程中有一位ITP患者特別難治，各種藥物試過後效果都不是很好，我們就考慮這款藥可以清除血小板抗體，用藥之後患者的血小板確實大幅提升。」張磊說。
在從醫的20多年裏，張磊也始終堅定地在國產原研新藥的研發之路上積極求索。
張磊表示，「到現在這個發展階段，國產藥物實際上並不比國際上的進口藥物療效差，不良反應有可能還更少，希望國內創新藥企業多與臨床研究者合作，為現有藥物開發更多適應證，也希望有越來越多中國原研新藥走上國際舞台。未來，相信中國的國產新藥一定能夠在世界出血性疾病的治療上大放異彩。」
他認為，這個時代很快就要來到。
