口服升壓藥物米多君在危重癥患者中的套用

口服升壓藥物米多君在危重癥患者中的套用

河北省胸科醫院重癥醫學科 李寧

重癥行者轉譯組

米多君是一種口服血管加壓藥，作為一種受到越來越多關註的治療方法，它不僅可以減少重癥監護病房 (ICU)患者的住院時間，還可以減少需要靜脈註射血管加壓藥和侵入性監測的患者的住院時間。盡管使用趨勢增加，但其有效性的證據是相互矛盾的。在給危重患者開米多處方君時，劑量的充分性和頻次、起始時間和患者的選擇是重要的考慮因素。這篇敘述性綜述探討了米多君使用的歷史背景，其藥理特性，目前在危重病護理環境內外的使用趨勢，支持其使用的證據，最後展望了未來的研究方向。

歷史背景

米多君於 1965年由奧地利林茲的Chemie Linz AG1獲得專利，並在20世紀70年代首次在醫學文獻中被描述為一種新型外周作用α-激動劑，具有良好的腸吸收、療效和長期作用。動物實驗表明，α-(2,5-二甲氧基苯基)-β-甘氨胺基乙醇鹽酸鹽(米多君)及其活性代謝產物α-(2,5-二甲氧基苯基)-β-胺基乙醇(ST-1059或去甘氨胺堿)可有效提高周圍血管張力，刺激腸、膀胱、支氣管和瞳孔的α-腎上腺素能受體，而不直接影響腦血流。

血漿中活性代謝物去甘米多君的水平與升壓活性顯著相關，而據報道，在體外，脫甘米多君的靜脈收縮作用是去甲基腎上腺素誘導的靜脈收縮作用的 50-80%。與具有升壓作用的其他擬交感神經藥物不同，米多君在腸外和腸內制劑中同樣有效。

隨後的觀察性研究發現，米多君的 α-交感神經擬交感作用具有臨床套用價值，口服給藥也很容易，如套用於尿應激性失禁和射精障礙，以及與神經系統疾病相關的直立性低血壓，神經抑制劑藥物和特發性體位兒科和成人低血壓。

摘要

米多君是一種外周作用的口服 α-激動劑，盡管其有效性的證據相互矛盾，越來越多地用於重癥監護病房。它對血管、瞳孔、心臟、腎臟、腸胃、泌尿生殖、淋巴和皮膚組織都有藥理作用。它已被批準用於直立性低血壓的治療，但在過去的十年裏，人們對它的興趣激增，促使它用於越來越多的適應癥外。在危重患者中，米多君被用作輔助口服治療以使血管癱瘓患者不再需要低劑量靜脈輸註血管升壓劑，或作為口服血管升壓劑以防止或盡量減少靜脈輸註的需要。臨床試驗主要集中於將米多君作為靜脈血管加壓藥的撤機藥物。早期的回顧性研究支持將其用於這一適應癥，但最近的隨機對照試驗在很大程度上駁斥了這種做法。關鍵問題仍然是它在重癥監護入院前、重癥監護住院期間和出院後管理重癥患者方面的作用。這篇敘述性綜述為重癥監護醫師全面概述了米多君的使用，並強調了為什麽圍繞米多君對危重患者的理想患者選擇、劑量、開始用藥時間和療效仍未得到解答的問題。

Crit Care Resusc 2022; 24 (4): 298-308

這些試點研究通常使用 2.5-5mg，每天兩或三次。一項早期觀察性研究也證實了米多君在提高兒童膿毒性休克血壓方面的安全性和有效性。這些早期、小型觀察性和雙盲研究大多報告了輕微的不良事件。

20世紀90年代的大型臨床試驗證實，米多君是一種安全有效的直立性低血壓藥物17-20。1993年，美國開展了第一項評價使用米多君治療中度至重度直立性低血壓的多中心、雙盲、隨機對照試驗(RCT)。這項研究將97名患者分為安慰劑組或劑量分別為2.5 mg、5 mg或10 mg的米多君組，為期4周。在10 mg劑量下，米多君使站立收縮壓增加了28%，並且在所有劑量下，都顯著改善了頭暈、虛弱和暈厥的癥狀。在一項對171名患者進行的更大規模的雙盲研究中，患者每日三次給藥10mg，持續4周，結果發現站立收縮壓也有類似的升高(平均升高24%)，同時頭暈的平均癥狀評分也有所降低。這些研究為米多君在1996年透過加速審批程式獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準，用於癥狀性直立性低血壓鋪平了道路。

米多君的其他新興用途也在此時被報道。米多君作為與血液透析相關的慢性低血壓的預用藥被證明是安全的，並且在劑量從 2.5 mg到25 mg範圍內可提供延長的血流動力學和癥狀益處。米多君逆轉肝腎症候群也被報道，改善腎血漿流量和腎小球濾過率，提高1個月的生存率。

然而，在 2010年，FDA決定從市場上撤回米多君，因為其制造商沒有進行任何上市後研究，以證實其對直立性低血壓的臨床益處。醫療保健專業人員上訴和消費者投訴導致該行動被推遲，等待4期試驗。一項4期、雙盲、安慰劑對照、隨機傾斜台研究最終於2016年發表，該研究表明，接受穩定劑量的米多君超過3個月的患者出現傾斜台誘發的暈厥癥狀的時間顯著增加30。然而，這種審查激發了人們對米多君在許多患者組和臨床環境中證明米多君療效的興趣，自此超過一半的關於米多君的已發表文獻出現。

米多君的藥理學

米多君是一種外周作用的 α-受體激動劑，片劑有2.5 mg和5 mg。它不會優先作用於α1 -或α2-受體，但它的活性代謝產物脫甘胺酸會選擇性地刺激α1 -受體。它導致仰臥位和站立位血壓適度升高。它的其他藥效學作用是增加外周血管阻力，增加靜脈張力和心房利鈉肽的釋放，減少迴圈血漿和血容量（圖1）。

米多君的血腦屏障穿透能力較差，因此沒有直接的中樞神經系統活動。它沒有心肌 β-腎上腺素受體活性，但間接增加舒張末期容量和每搏輸出量，透過壓力感受器刺激降低心率和迴圈去甲基腎上腺素水平，並導致QT延長。它沒有顯著的代謝或內分泌影響。它對血脂、胰島素或尿酸水平沒有影響。它對肺、腎、凝血或免疫功能也沒有任何既定的影響。它在懷孕時被安全使用。

脫甘米多君是一種活性代謝物，由米多君透過酶裂解胺基酸甘胺酸而產生。脫甘米多君的口服生物利用度為 93%。米多君的平均最大血漿濃度為口服後20-30分鐘，脫甘米多君為60分鐘。與血漿蛋白的結合率小於30%。米多君在2小時後從血漿中清除，消除半衰期為30分鐘。脫甘米多君的消除半衰期為3小時。

米多君在包括肝臟在內的各種組織中進行廣泛的代謝 (主要是透過細胞色素P450亞型CYP2D6和CYP1A2進行代謝)，只有4%的單次劑量未發生變化。米多君和脫甘米多君主要透過尿液排出。血液透析可將脫甘米多君的消除半衰期縮短至90分鐘。在終末期慢性腎病中，消除半衰期可長達10個小時。

常見的不良反應與米多君的 α-激動劑性質有關。毛發運動反應(毛發豎立，頭皮瘙癢)是最常見的不良反應，其次是胃腸道和泌尿生殖系統不適(惡心，腹痛，尿瀦留，排尿困難)，心血管影響(仰臥位高血壓，心動過緩)和中樞神經系統影響(感覺異常，味覺和嗅覺障礙)。盡管高達80%的患者可能會經歷一種或多種不良反應，它們是劑量依賴的，通常是輕微的。單例報告描述米多君與章魚灌心肌病，腦出血，可逆性腦血管收縮症候群，肌陣攣發作，血管缺血和腸梗阻相關。

在重癥監護弓境中，當作為靜脈註射血管升壓劑時，最常見的不良反應是反射性心動過緩，這與米多君的劑量成正比。與抗心律不整藥物、 β阻滯劑、抗精神病藥、單胺氧化酶抑制劑和三環抗抑郁藥、細胞色素CYP2D6代謝的三環抗抑郁藥以及雷尼替丁、二甲雙胍和普魯卡因胺同時服用可能發生藥物交互作用，這些藥物與脫甘米多君在腎臟急性腎小管分泌部位競爭。

米多君每日劑量高達 120mg（分次劑量）已有文獻報道，沒有不良反應，即使是在患有終末期慢性腎病的患者中。過量用藥可表現為嚴重高血壓、心動過緩、尿瀦留和毛發豎立。高血壓可透過輸註硝基血管擴張劑或α-交感神經溶解劑(甘油三硝酸酯、硝普鈉、酚妥拉明)來治療。心動過緩可用阿托品治療。

米多君在重癥監護弓境外使用

除了明確用於直立性低血壓和神經心源性暈厥外，米多君在過去 20年裏已被用於多種臨床適應癥。病例報告和病例系列報告用於維持脊髓損傷和急性心肌梗死後患者的血壓正常，糾正慢性疲勞症候群患者的自主神經失調，透過改善肥厚性心肌病患者的充盈來減少左心室流出道梗阻，減少右至左心內分流患者分流和低氧血癥的嚴重程度，增加門靜脈-肺動脈高壓患者的全身血管阻力和降低肺動脈壓，減少難治性乳糜胸的淋巴流量。

小型前瞻性研究已經證明，它可以在急性休克和頸動脈內膜切除術後維持灌註壓，可以減輕晚期心力衰竭時治療誘發的低血壓，可以增強脊髓損傷患者的運動耐受性和性功能，可以降低嚴重程度難治性胃食管反流疾病的癥狀，以及全髖關節和膝關節置換術後直立性不耐受的治療。

隨機試驗並不支持使用米多君治療女性壓力性尿失禁。在肝硬化患者中，它作為白蛋白的替代品，在預防穿刺誘導的迴圈功能障礙和腹水復發方面有相互矛盾的 RCT數據。

目前有大量的研究、薈萃分析和系統的綜述研究支持將其用於治療直立性低血壓和復發性血管迷走神經性暈厥， 透析期間低血壓（溶血性低血壓？） 和肝腎症候群。然而，即使對於這些跡象，匯集的證據表明米多君經常不穩定且品質低下。米多君用於 透析期間低血壓 與較高的移植前全因住院率、心血管住院率和死亡率以及移植後預後較差有關。與特利加壓劑或去甲基腎上腺素相比，它在改善1型肝腎症候群患者的腎臟結局和生存方面的效果也較差。

在 ICU使用米多君的基本原理和證據

米多君在 ICU的套用最早於2002年被描述為一例因急性胸椎脊髓壓迫而行緊急多節段椎板切除術的患者。術後，它似乎是一種有效的去甲基腎上腺素替代品，消除了中心靜脈通路的需求，並縮短了ICU住院時。

此後，米多君在危重患者中的使用，主要是作為輔助口服治療，使血管癱瘓患者不再使用低劑量靜脈輸註血管加壓劑，或作為口服血管加壓劑，以防止或減少靜脈輸註的需要。這些仍是有吸重力的跡象，原因有幾個。首先，米多君具有合理的安全性，而且相對便宜 (每5毫克片劑不到1美元)。其次，有效使用口服血管加壓藥可以避免中央靜脈插管和導管相關血流感染的潛在並行癥。第三，口服血管升壓藥物可以為不適合ICU住院的共病患者提供一種選擇，也可以為從ICU出院的患者提供一種姑息治療策略。降低成本，改善保健服務。

臨床試驗主要集中在米多君作為靜脈註射血管加壓劑的阻斷劑（表 1）。早期回顧性研究使用模態劑量10-20mg/8小時，膿毒性休克、創傷和心血管的患者需要靜脈血管加壓藥，診斷顯示靜脈血管加壓藥停用的中位時間為米多君開始使用後的1.2-2.9天，或者，米多君將靜脈血管加壓藥持續時間縮短了多達25%。最常見的停用的血管加壓藥輸註是苯腎上腺素和去甲基腎上腺素，但患者也停用腎上腺素、多巴胺和抗利尿素。這些非隨機試驗表明，米多君可以安全地用於危重癥患者，劑量從10mg/8小時到40mg/8小時。

相比之下，規模最大的米多君作為靜脈血管加壓劑的阻斷劑的回顧性研究包括 2070例患者(209例輔助服用米多君，1861例靜脈註射)，以膿毒性休克為主，結果發現，米多君組靜脈加壓藥治療時間較長，在ICU或住院時間上無差異。本研究納入了需要靜脈血管加壓藥7天以上的患者，因此他們很可能在ICU住院後接受米多君治療或有更持久難治性血管癱瘓。綜合來看，這些回顧性研究的結果不支持使用米多君作為阻斷劑。

另一項回顧性研究對 74名接受米多君給予靜脈血管升壓支持的心胸手術患者也發現，與傾向評分匹配的對照組相比，血管升壓持續時間的長度沒有差異。然而，值得關註的是，在本研究中，米多君與更長的ICU住院時間和更高的死亡率相關。

研究米多君這種指征的第一個前瞻性研究是一項觀察性研究，研究物件為 20名外科ICU患者，他們接受模式劑量20 mg(範圍5-20 mg) /8小時，以減少苯腎上腺素或去甲基腎上腺素輸註。米多君顯著降低了靜脈註射血管加壓藥的劑量，70%的患者在4劑米多君後完全阻斷。顯然，考慮到這些在相對較小的回顧性和前瞻性研究中的混合發現，需要大型的隨機對照試驗來回答這個重要的臨床問題。

MIDAS研究是第一個研究米多君作為靜脈血管加壓阻斷劑療效的雙盲隨機對照試驗，於2012年註冊(ClinicalTrials.gov NCT01531959)，並於2020年發表。這個國際多中心研究包括三個三級轉診醫院中所有需要單劑靜脈血管加壓藥物支持超過24小時的低血壓(收縮壓< 90mmhg)患者。排除標準包括高劑量血管升壓劑支持（即去甲基腎上腺素>8µg/min，苯腎上腺素> 100µg/min，甲胺基> 60µg/min）、有持續臨床證據的休克、慢性腎病、肝病和心臟病患者。患者隨機接受20mg/8小時米多君或安慰劑，直到靜脈加壓劑停止24小時。

總的來說， 132名患者在7年內按1：1的比例隨機分組。與安慰劑相比，米多君的使用與靜脈註射血管升壓藥的時間（中位數，23.5[（IQR），10.0-54.0小時]v22.5[IQR，10.4-40.0]小時）和ICU或住院時間無關。

MAVERIC研究54，一項多中心開放標簽隨機對照試驗，采用了類似的納入和排除標準，但使用了較低的米多君劑量(10 mg/8小時)，並報告了與MIDAS研究相似的結果。米多君組的靜脈輸註血管加壓劑停藥的中位時間為16.5小時（IQR為7.5 ~ 27.5小時），對照組為19小時 （IQR為12.25 ~ 38.5小時）（P = 0.32）。兩組間的ICU和住院時間相似。

與這兩項陰性的隨機對照試驗相比，一項包括埃及的 60名患者的單中心開放標簽隨機對照試驗發現，對於膿毒性休克患者，在隨機分組時接受穩定的低劑量靜脈血管加壓劑至少24小時，使用米多君10 mg/ 8小時靜脈停止血管加壓劑的時間有顯著差異。米多君組靜脈停止血管加壓劑的中位時間為26小時（IQR為14-106小時），對照組為78.5小時（IQR為32-280小時）。然而，在本研究中，兩組的住院死亡率都非常高（米多君組為43.3%，對照組為73.3%），這使得這些結果在不考慮死亡率的情況下的普遍性存在問題。

MIDAS和MAVERIC研究強烈質疑米多君作為靜脈血管加壓阻斷劑的效用。這種缺乏效果的一種假設機制是，在慢性低血壓患者中，壓力感受器敏感性增加(壓力感受器習慣化)可能限制了米多君的套用。與健康對照組相比，這些患者心率變異性和呼吸竇性心律不整增加，提示副交感神經心臟張力增加和交感神經活動減少。反過來，在該患者人群中，服用米多君後心輸出量沒有顯著增加。

米多君作為一種血管加壓阻斷劑缺乏功效的其他假設機制包括危重患者低血壓的多因素病因，慢性血管加壓劑輸註時腎上腺素能受體的下調，以及由於胃腸道水腫或腸道血管收縮而引起的不可預測的口服吸收。部份或完全的心血管神經支配中斷 (如四肢癱患者)以及中央動脈僵硬也會影響個體對米多君的反應。

危重病人的進一步考慮

迄今為止，米多君作為血管升壓阻斷劑的所有隨機對照試驗證據的一個局限性是方案固定藥物劑量。已發表的隨機對照試驗均使用 10 mg或20 mg米多君，間隔8小時給劑量。這與正常的臨床實踐不同，在正常的臨床實踐中，血管升壓支持通常是即時滴定到平均動脈壓（MAP）目標。RCT設計中的自適應米多君劑量滴定方案可能有助於回答這個問題。然而，與快速滴註靜脈療法相比，藥物半衰期和口服生物利用度可能是不可預測的，這樣的試驗將在危重患者佇列中面臨重大實施挑戰。

另一種方法是增加米多君的劑量頻率，因為它的半衰期為 3小時。一項對23名患者的回顧性研究發現，每隔6小時服用米多君以停用靜脈血管加壓藥的方法是安全的。需要進行前瞻性試驗來驗證這一假設。

心動過緩似乎是在 ICU進行高劑量米多君試驗的主要限制因素。在MAVERIC研究中，8小時接受10mg米多君的患者沒有出現嚴重的心動過緩(心率< 40次/分鐘)。相比之下，在MIDAS研究中，7.6%的患者接受20mg/8小時米多君治療，出現嚴重心動過緩，提示有劑量依賴性反應。嚴重的心動過緩可能會阻止轉出ICU，而不管是否需要靜脈加壓藥，並限制了米多君對這種適應癥的作用。

在 MIDAS和MAVERIC隨機對照試驗中，安慰劑組在24小時內停止靜脈註射血管加壓藥，詢問是否接受穩定低劑量靜脈註射血管加壓藥超過24小時的患者是最可能從輔助米多君獲益的組。最近完成的一項針對持續時間小於24小時的膿毒癥患者的多中心、試點、可行性雙盲隨機對照試驗表明，需要進行更大的臨床試驗來探索米多君的早期啟動。在這項研究中，32名患者被隨機分為三組，每隔8小時服用10毫克米多君或服用安慰劑。幹預發生在入院ICU後的平均時間為13小時。靜脈註射血管升壓藥的持續時間和ICU住院時間無顯著差異，也無不良事件報告。

迄今為止，隨機對照試驗包括了異質性的危重患者人群。這可能是一個問題，因為 ICU中低血壓的潛在機制是多種多樣的，可能包括膿毒癥驅動的細胞因子釋放、腎上腺功能不全、藥物或麻醉相關的血管麻痹、低血容量或心輸出量不足。有趣的是，MIDAS研究中的一項事後亞組分析發現，與安慰劑相比，31例硬膜外鎮痛患者靜脈註射血管升壓治療的時間明顯縮短(-18.4小時；95% CI，-33.5至-3.3小時；P = 0.045)。這一術後神經源性血管麻痹患者的同質組可能是其中一個受益於米多君的患者佇列，應該進一步研究。最近在埃及創傷ICU進行的單中心RCT進一步證明了這種效果，發現在30名脊髓損傷和神經源性休克患者中，加入米多君使靜脈血管加壓藥支持時間減半(輔助米多君治療時間為3.3±1.32天；單獨靜脈加壓藥6.93 ± 2.32天)。然而，這是一個開放標簽研究，在米多君組實作了較低的MAP水平，這可能影響了結果。

未來的發展方向和研究重點

盡管到目前為止，幾乎所有的前瞻性試驗都未能證明其臨床益處，但人們對口服米多君是否能更快地使 ICU患者脫離靜脈加壓藥物支持仍感興趣(圖2)。LIBERATE研究是加拿大的一項盲法RCT116，旨在招募350名接受穩定靜脈加壓劑支持的患者，以評估米多君10mg q8小時是否能縮短ICU住院時間。

研究米多君「上遊」使用的試驗目前缺乏，這將是非常有意義的。一項大型回顧性單中心研究發現，在 ICU中1119名使用米多君的低血壓患者中，41%的患者當時未接受靜脈輸註血管加壓劑，其中90%的患者在開始使用米多君後無需靜脈輸註血管加壓劑。在急診科、病房和重癥監護室中，前瞻性、隨機研究米多君在靜脈輸註血管加壓劑前作為替代藥物或輔助藥物的作用將具有重要價值。

最後，值得註意的是，多達三分之二的重癥監護病房患者在開始使用米多君後轉出 ICU，三分之一到一半的出院患者仍在使用米多君。使用米多君出院後，1年死亡風險增加1.6倍。在MIDAS和MAVERIC研究中都使用了阻斷方案，在MAVERIC研究中只有6.2%的患者在研究期之後繼續使用米多君，表明，這樣的方案可能會減少在ICU外持續使用米多君。米多君阻斷方案的安全性和依從性值得進一步研究。

結論

本綜述全面概述了米多君在重癥監護醫生中的套用，並將其作為一種新型口服血管升壓藥用於一系列門診適應癥，並在世界各地的 ICU中逐步使用。研究的興趣已經被激發，並將有助於闡明關於理想患者的選擇、劑量、啟動時間和米多定對危重患者的療效的遺留問題。

圖 1.米多君在各器官系統中的藥理作用

圖 2.危重癥患者使用米多定的研究重點