PD-1抑制劑在胃癌治療中的使用將迎變局。
9月26日，FDA召開了一場腫瘤咨詢委員會（ODAC），主要討論是否應當根據PD-L1表達水平，對PD-1抑制劑在胃癌及食道癌中的使用加以限制。 涉及默沙東K藥、BMS的O藥、百濟神州替雷利珠單抗三款藥物。
2021年，O藥成為全球第一個獲批與化療聯合一線治療晚期胃癌的PD-1抑制劑；2023年K藥也獲批這一適應癥。然而在事後的檢查中， FDA發現這些藥物對於PD-L1陰性患者「似乎不太有利」 ，所以才考慮給PD-1藥物治療胃癌增加限制條件。
經過投票，FDA專委會專家決定，在PD-L1陰性(CPS<1)的胃癌、食道癌等癌癥中，使用PD-1的獲益不高。咨詢委員會是FDA的智囊團，大部份情況下FDA都會遵照這些專家的投票結果做出決定。這就意味著，K藥、O藥已獲批的胃癌和食道癌適應癥面臨適用人群縮小的可能， 替雷利珠單抗正在被FDA審批的適應癥也可能受到影響。 後續其他PD-1申請這一適應癥時也可能受到影響。
PD-1抑制劑遇壓倒性反對票
FDA此次專門為PD-1的胃癌適應癥進行投票，並非是有意針對這一疾病的用藥，而是FDA審查了幾款PD-1的適應癥資料。
具體來看，O藥、K藥、替雷利珠單抗三款PD-1藥物分別針對胃癌開展的Checkmate-649、KEYNOTE-859和RATIONALE-305臨床研究中，試驗組在PD-L1陰性人群中HR值（風險比）分別為0.92、0.93、1.01，在PD-L1 CPS＜5的人群中HR值分別為0.94、0.84、0.89。
HR值可以看作是死亡風險的一個參考值，HR值越小意味著藥物越有效、生存越長。從上述HR數據來看不難發現， 三款藥物給胃癌患者帶來的獲益不明顯。
在食道癌中的情況也是如此，KEYNOTE-590、CheckMate-648臨床試驗中，K藥、O藥分別使患者死亡風險降低0%、7%，在RATIONALE-306試驗中替雷利珠單抗甚至使風險增加34%。
因此FDA在簡報中所直言「如果根據現有數據預計， PD-L1 表達低或無表達的患者不會受益，使用PD-1抑制劑可能會造成危害， 包括嚴重的免疫相關不良事件和惡性腫瘤，這會顯著影響患者的生活品質。」
若FDA的計劃收窄適應癥，會影響O藥、K藥以及正在申報新適應癥的百濟神州替雷利珠單抗。百濟神州在會議簡報中表示，支持PD-1藥物在標簽和檢測方面保持一致，這將有助於給醫學界提供清晰的資訊，更好地支持臨床實踐中的治療決策。
默沙東和BMS則強調 PD-L1檢測具有挑戰，不同藥物的研究的評分方法和截斷值存在差異，實施任何截斷值都有可能讓一部份患者失去獲益的機會。簡單來說， 如果為了這些不一定沒有獲益的患者縮小適應癥，可能會得不償失。
大部份ODAC專家沒有采納這些企業的意見，依然投出反對票。按照目前的情況，這三款PD-1在胃癌、食道癌的適應癥範圍，有很大機率會受到FDA的限制。
國內PD-1抑制劑會受到影響嗎？
眾所周知， PD-1對表達PD-L1的腫瘤效果更好，對胃癌的療效並不算好， 與化療相比，PD-1通常只能將患者的死亡風險降低約 20%。如果PD-1針對胃癌的治療進一步限制，可能會影響到更多沒有PD-L1表達的適應癥。美國國家指南已經建議 醫生不要對PD-L1表達非常低或沒有表達的患者使用PD-1。
FDA的一舉一動是全球醫藥監管機構的風向標。FDA如果在胃癌適應癥上對「PD-L1表達」這一限定條件定下基調， 可能會對全球其他地區的藥品監管也產生影響。
在中國，O藥、K藥、替雷利珠都已經獲批上市用於胃癌，信迪利單抗、舒格利單抗也拿下了這一適應癥。不過，國內患者的選擇比美國更多一些。
此前，康方生物的PD-1/CTLA-4 卡度尼利單抗在PD-L1低表達、陰性胃癌患者中也取得了不錯的效果。9月30日，卡度尼利單抗在國內獲批一線治療不可手術切除的局部晚期復發或轉移性G/GEJ。 有業內人士認為，FDA若縮小適應癥，對包括康方在內的雙抗選手反而是一種利好。
食道癌患者比胃癌患者的選擇多一些，特瑞普利單抗、卡瑞麗珠單抗、信迪利單抗等都已拿下這一適應癥。如果FDA的決策影響到中國，這幾款藥物可能會受到影響。
百濟神州目前申報的針對期胃癌、食道癌適應癥仍在FDA審評中，正好趕在收縮適應癥的節骨眼上。對此，百濟神州高級副總裁、實體瘤首席醫學官Mark Lanasa博士表示，「百澤安的臨床研究中各PD-L1亞組的安全性一致且可控， 所有數據均支持百澤安與化療聯用一線治療不可切除的局部晚期或轉移性G/GEJ腺癌。 特別是對於PD-L1的TAP評分≥5%的患者「獲益/風險」最大。」
今後FDA是否會針對其他腫瘤開展免疫治療獲益程度的全面檢查？ 是否會波及至更多適應癥？目前看來也未可知。
撰稿丨方濤之
編輯丨江蕓 賈亭
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