SABCS 2023丨宋傳貴教授：HER2-Low乳癌ADC治療 是獨奏還是協奏？

2024-01-02健康

編者按： 以德曲妥珠單抗（T-DXd）為代表的新型抗體偶聯藥物（ADC）深刻改變了晚期乳癌的臨床治療格局，尤其是DESTINY-Breast-04（DB-04）研究為HER2低表達（HER2-Low）轉移性乳癌（mBC）患者會奠定了新的標準治療采用抗體偶聯藥物（ADC）T-DXd，此後的新型ADC也探討了HER2-Low患者的套用。如何對不同的ADC藥物進行排兵布陣，才能為患者帶來更大的治療獲益？2023年SABCS大會報道了多項旨在探索ADC用藥順序的真實世界研究，【腫瘤瞭望】特邀 復旦大學附屬腫瘤醫院福建醫院（福建省腫瘤醫院）宋傳貴教授 總結如下。

HER2低表達（HER2-low）乳癌約占總體乳癌的一半[1]，以往被籠統歸入HR+/HER2-和三陰性乳癌（TNBC）的治療序列。3期DB-04研究打破了傳統治療分類的邊界，為HER2-Low患者提供了第一個有效的ADC治療方案，此後的ASCENT、TROPiCS-02、TROPION-Breast01（TB-01）等3期研究均關註了HER2-Low患者，NCCN、ESMO等國際權威指南均將HER2-Low作為新的治療分型。然而，有關ADC的用藥順序問題是臨床關註的熱點。在缺乏頭對頭比較研究證據的情況下，真實世界研究（RWS）或可提供一定的參考資訊。本次SABCS大會報道的多項RWS探討了這一問題。

首先，我們需要明確的是，ADC治療失敗後是否可以繼續使用ADC？

來自美國的真實世界A3研究[2]，分析了68例接受ADC治療的乳癌患者，初始ADC（ADC1）治療患者的PFS（即PFS1）為161天，而第二次ADC治療（ADC2）的PFS（即PFS2）僅為77天（ P ＜0.01）（下圖左）。Huppert LA等人報道的另一項回顧性研究[3]，則分析了56例HR+/HER2-Low和28例HR-/HER2-Low mBC患者，同樣顯示總體上把SG或者T-DXd作為ADC2治療的ORR要低於作為ADC1治療（下圖右）。

上述真實世界數據表明，提前使用ADC的療效和生存獲益更好。在ADC失敗後再次使用ADC的療效和生存獲益「大打折扣」，當然也有部份患者在ADC2的療效和生存獲益不亞於ADC1（上圖黃框部份），這是未來需要篩選出來的人群。另一方面則是要進一步探討可能導致ADC2療效和生存獲益差的原因。丹娜-法伯癌癥研究所的Garrido-Castro AC教授將ADC治療比喻為「獨奏還是協奏（Solo and in Symphony）」[4]，並指出在探討ADC失敗後要不要序貫ADC，以及哪一種ADC應當前置的問題時，需要考慮的一個重要問題是——ADC的交叉耐藥。

那麽，目前ADC主要有哪些交叉耐藥機制？

ADC的耐藥性機制很復雜，但通常與抗體或載藥的耐藥性相關。靶點/抗體耐藥性機制包括 ADC清除、抗原遺失等；載藥耐藥性機制包括載藥清除、載藥相關突變、抗雕亡蛋白上調、內吞受損等[5]。例如，SG作為Trop-2 ADC，靶點Trop-2 T256R突變、載藥TOP1 E418K突變均可導致耐藥；而T-DXd的載藥也是拓撲異構酶I抑制劑，除了HER2通路變異以外，載藥也可發生TOP1突變[4]。在A3研究20例有組織全外顯子分析（WES）的患者中，有7例發生TOP1突變；而且該研究還發現，ADC序貫治療時更換靶點/抗體或更換載藥的患者，交叉耐藥發生率相較於相同靶點/抗體或載藥的患者，在數值上更低[2]。這些結果提示在ADC用藥順序決策時，需要基於不同的ADC藥物機制、不同的潛在耐藥機制進行排兵布陣，以減少交叉耐藥發生，使ADC序貫治療的獲益最大化。

從載藥交叉耐藥的角度出發，應該如何進行ADC排序？

如前所述，T-DXd和SG的載藥均為拓撲異構酶I抑制劑，但靶點分別為HER2和Trop-2。因此，二者序貫用藥時主要考慮如何避免或減少載藥交叉耐藥。除了有條件的情況下，對TOP1常見突變進行檢測以外，真實世界中的療效和生存獲益是否可以反映T-DXd和SG的最佳順序？

MD安德森癌癥中心報道的真實世界研究[6]中，納入的樣本量相對較大，分析了274例HER2-Low mBC患者（T-DXd組100例，SG組174例；38%接受過≥3線治療）。研究結果顯示：以T-DXd作為ADC初始治療的患者，其PFS（7.6 vs 4.6個月， P =0.005）和OS（22.9 vs 16.4個月， P =0.049）均相較於以SG作為初始ADC治療的患者顯著更長；但在33例ADC序貫治療的患者中，無論是SG序貫T-DXd還是T-DXd序貫SG，二者的PFS（HR 1.02， P =0.97）和OS（HR 0.78， P =0.84）均無顯著差異。

盡管SG和T-DXd的最佳序貫方式尚無明確結論，但是從現有的3期臨床試驗來看，DB-04研究入組患者相對更靠前，總體人群的中位PFS接近10個月，且延長隨訪依然保持獲益；而MD安德森這項較大樣本的RWS也驗證了這一點，T-DXd作為ADC起始治療的PFS和OS均相較於SG更長。

總體上，這次SABCS大會報道相關RWS並不能對T-DXd和SG的最優排序給出明確答案，不同RWS所獲結果參差不齊；而且這些研究的樣本量較小，尤其是Huppert LA等人的研究中SG序貫T-DXd的樣本量僅有24例（ORR 77.3%），因此所獲結果與既往3期臨床試驗結果的差異也比較大（TROPiCS-02研究SG組的ORR為21%[7]）。未來需要更大樣本的真實世界研究提供更多資訊。此外，3期DB-06研究入組患者包括低表達和超低表達患者，而且治療線序更靠前[8]。在臨床研究越來越豐富的情況下，針對HER2-Low患者ADC治療的薈萃分析或許也可提供一些資訊。但仍需要透過頭對頭比較的前瞻性臨床隨機對照試驗（RCT）才能回答ADC最佳排序的問題。

從靶點/抗體交叉耐藥的角度出發，又應該如何考慮ADC的排序問題？

靶點突變最直接的生物學表現是影響分子表達的穩定性。眾所周知，HER2是乳癌的驅動基因，且HER2表達具有時空異質性。本次SABCS大會報道的RELIEVE研究[9]分析了196例患者（包括126例HER2+ ，44例HER2-Low，21例HER2零表達），總體上T-DXd穩定的患者治療獲益更好，至下一線治療時間（TTNT）更長，但無論是原發病竈（21/44）還是轉移病竈（25/44），僅有大約一半的患者為HER2-Low穩定，而且HER2-0轉變為HER2-Low的患者TTNT短於HER2-Low穩定的患者；另外在原發竈HER2-0患者中，也有一半（10/21）的患者是由HER2-Low轉變為HER2-0。

Trop-2是廣泛表達與腫瘤細胞表面的糖蛋白，在HR+/HER2-乳癌和TNBC的中高表達率較高。今年ESMO大會報道的一項研究分析了TNBC中的Trop-2表達動力學變化[10]。總體上，從原發病竈（DX）到轉移性病竈（MR），從新輔助治療前的診斷性活檢（DX）到新輔助治療後的殘存疾病（RD），Trop-2免疫組化都保持較為穩定的表達，而且仍然保持中高表達水平。

如果從靶點表達穩定性考慮，Trop-2表達的穩定性更好，即便在經過多線治療的患者中可能仍然保持較高的表達水平，所以在後線治療中選擇Trop-2 ADC應當仍有不錯的療效；對於HER2 ADC治療，考慮到腫瘤異質性較強，一旦在原發竈或新診斷時發現HER2-Low或HER2+，應當及時啟動HER2 ADC治療，或者經治患者需要再評估HER2表達情況。因此，T-DXd序貫SG受到靶點/抗體的影響更小，這種用藥順序似乎更合理，但仍需要透過臨床研究加以驗證。

總結

T-DXd和SG已經改變臨床實踐，成為HER2-Low mBC患者的ADC治療選擇。但二者的排序尚缺乏頭對頭臨床試驗，基於T-DXd和SG兩者三期研究設計和療效安全性比較，國內外的指南都一致推薦在HER2低表達mBC中，應優選T-DXd，對於IHC 0或不適用T-DXd的患者，SG亦可作為推薦方案。在此基礎上，本次SABCS大會的RWS結果給予我們以下幾方面的啟示：首先，ADC治療失敗後再次使用ADC仍有部份患者可獲益，影響ADC序貫用藥患者生存獲益和療效的重要因素是不同ADC之間的交叉耐藥，包括靶點/抗體和載藥的耐藥；為了避免交叉耐藥，ADC序貫治療時應盡量選擇不同機制的靶點/抗體或載藥；T-DXd和SG主要區別在於靶點，序貫用藥時需註意載藥TOP1突變的影響，目前的RWS結果未能明確回答什麽樣的T-DXd和SG排序能夠減少交叉耐藥、增加治療獲益；但Trop-2表達穩定性更好，經過多重治療的患者仍可保持中高表達水平，在T-DXd後序貫SG的患者中，靶點/抗體耐藥的影響可能較弱。上述RWS的樣本量仍較小，有關T-DXd和SG序貫治療的結果有所差異，未來需要更大樣本的RWS以及RCT來回答ADC最佳順序的問題。

參考文獻

1. Tarantimo P, Hamilton E, Tolaney SM, et al, HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscaple[J]. J Clin Oncol,2020,38(17):1951-1962.

2. Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer (A3 study): Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis.PS-08-03;SABCS 2023

3. Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates (ADCs) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) and sacituzumab govitecan (SG) in patients with HER2-low metastatic breast cancer (MBC).PS-08-04;SABCS 2023

4. Ana C. Garrido-Castro.Antibody Drug Conjugates: Solo and in Symphony – Real-World Performance Insights. SABCS 2023

5. Chang HL, Schwettmann B, McArthur HL, Chan IS. Antibody-drug conjugates in breast cancer: overcoming resistance and boosting immune response. J Clin Invest. 2023;133(18):e172156. Published 2023 Sep 15. doi:10.1172/JCI172156

6. Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Breast Cancer: Real World Analysis of Outcomes.PS-08-01;SABCS 2023

7. Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10411):1423-1433. doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X

8. https:// classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04494425

9. Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer (RELIEVE).PS08-09;SABCS 2023

10. Dynamics of TROP2 expression in triple-negative breast cancer. 4775P;ESMO 2023