1
. 靜息(Quiescence)
靜息是限制naive T細胞對tonic訊號(自身抗原等)產生反應,此時細胞處於G0期,維持小細胞形態,處於基礎代謝狀態,不會向效應表型分化。
意義:
防止Naive T細胞擴增,使之維持在一定數量範圍之內。
複制選擇:確保大部份結合特定抗原的T細胞repertoire受到限制,限制高親和力的複制擴增。
靜息的閾值是固定的還是一個動態範圍,仍然不是很清楚。但是對閾值的精準調節,有助於發揮適度的抗感染或者抗腫瘤免疫反應,但是不引起自身免疫性疾病。
TGF-β和TOB1是重要的靜息調控因子,他們透過SMAD通路下調IL-2的產生及抑制T細胞活化。TOB1是APRO基因家族的成員,編碼抗增殖的蛋白質(包括BTG1和BTG2)。
轉錄因子RUNX1調控KLF2,FOXO1,FOXP1,他們都是靜息T細胞的關鍵轉錄因子。
TSC1 和 TSC2透過抑制mTORC1活性,下調靜息T細胞的代謝。
2. 忽視(Ignorance)
忽視是Naive T細胞階段的另外一種外周耐受的模式。
盡管特定的自我抗原存在,自反應T細胞不能啟用和引起自身免疫性疾病,這些T細胞仍處於Naive的狀態。
內在機制
:抗原和TCR親和力過低,不能引起T細胞反應。
外在的機制
:包括抗原密度低或者解剖位置限制了抗原辨識的發生,導致T細胞無法啟用。
忽視不是T細胞功能不全
,在特定刺激(如病毒感染,促炎癥因子等)情況下,T細胞會克服忽視狀態,成為效應細胞。
靜息和忽視的區別:
靜息是
所有Naive T細胞的
通用標誌,
與抗原特異性無關
。
忽視是
避免啟用
自身反應性T細胞,
可能是前進演化上依舊不完美的中樞耐受的補充。
3. 無能(Anergy)
Naive T細胞的TCR結合抗原,但是低反應或者無反應。它作為T細胞啟動過程中的早期檢查點,以防止在T細胞進入效應階段前出現潛在的T細胞致病性。
分子機制是
缺乏共刺激分子
,不能啟用NFAT1和AP1,不引起細胞分化和效應功能,反而透過RAS-MAPK通路抑制AP1入核。無能的特征是IL-2,IFN-γ,TNF-α等因子減少,mTORC1活性被抑制,代謝被抑制。此外,無能細胞高表達CD73,FR4,LAG3等抑制性受體,但是不同於Treg,它不表達FoXP3.
和靜息細胞不同,無能細胞的細胞周期
停滯在G1進入S期
,而靜息細胞停滯在G0期。
無能是一個長時間的狀態,但是可以被反復抗原暴露,以及加入IL-2等細胞因子狀態下被逆轉。
4. 耗竭(Exhaustion)
耗竭主要因素是慢性感染或者腫瘤,產生的持續抗原暴露,引起的T細胞功能損壞。與無能的區別是,耗竭T細胞不缺少共刺激分子,但是
大量抑制性免疫檢查點表達
。更多內容可閱讀:T細胞耗竭(Exhaustion)
5. 衰老(Senescence)
衰老是生長和增殖停滯狀態。與耗竭的慢性
持續
抗原暴露不同,衰老是TCR接受
反復
刺激或者淋巴細胞老化,引起
端粒損傷
或者
DNA損傷
,在遭遇抗原刺激時,T細胞復制能力遺失,多發生在效應或記憶分化階段。從前進演化的角度講,衰老可以避免DNA損傷的T細胞過度增殖,避免形成淋巴瘤。
一些引起端粒損傷的因素(活性氧ROS,游離輻射,生長因子剝奪),影響端粒酶活性,也可以加速淋巴細胞衰老。
缺乏增殖能力的衰老細胞表達CD45RA,KLRG1和CD57,不表達CD27,CD28等共刺激因子。和耗竭細胞不同的是,衰老細胞雖不能增殖,但是
效應功能並不受影響
,可以分泌促炎癥因子和炎癥抑制因子(
衰老分泌表型
)。
和經典的p38啟用不同,此時p38啟用時透過細胞內感受器AMPK,透過TAB1啟用p38,產生後續功能。
衰老引起對的增殖能力遺失,會引起對疫苗接種的低應答,這也是老年人疫苗接種應答率低的一個因素。
6.外周清除耐受(Peripheral deletional tolerance (death))
在免疫反應結束的階段(收縮期),透過雕亡清除過多的免疫細胞。
機制:
Bcl-2家族粒線體雕亡途徑:促雕亡的BIM和抗雕亡Bcl-2家族分子維持著雕亡平衡,外周清除耐受時促雕亡作用為主。
AICD:活化誘導的細胞死亡(activation- induced cell death,AICD)是清除發揮完功能的效應T細胞的主要機制。FasL-Fas及TRAIL-TRAILR1 TRAILR2雕亡通路為主。
外周耐受的主要調控因子
主要參考文獻
Mohamed A. ElTanbouly and Randolph J. Noelle,Rethinking peripheral T cell tolerance: checkpoints across a T cells journey,Nat Rev Immunol . 2020 Oct 19.
Akbar, A. N., Henson, S. M. & Lanna, A. Senescence of T lymphocytes: implications for enhancing human immunity. Trends Immunol. 37, 866–876 (2016).