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帕金森病（PD）患者晚期所經歷的運動障礙，包括步態障礙、平衡問題和步態凍結等，大約有90%的晚期PD患者會出現這些障礙。這些障礙嚴重降低了生活品質並增加了合並癥。
然而，目前已有的治療方法，如多巴胺替代策略和亞臨床核深腦刺激，對這些障礙的療效較差。另一種策略是在頸椎或胸椎段的脊髓上提供持續的電刺激，以招募背根區內的上行傳入纖維，以調節基底神經核和大腦皮層的活動。雖然這種方法在某些PD患者中減輕了運動障礙，但廣泛套用時結果不一，效果不如人意。因此，有必要尋找輔助治療方法來緩解PD患者的運動障礙。
2023年11月6日， 洛桑聯邦理工學院 通訊作者 Jocelyne Bloch 和 G. Courtine 以及 英國默塔克神經科學有限公司 通訊作者 Erwan Bezard 合作， 開發了一種新型神經假肢（neuroprosthesis），用於幫助晚期帕金森病（PD）患者緩解其行動障礙。這個神經假肢采用閉環控制，采用定向硬膜外脊髓電刺激（EES），透過啟用經脊髓背根區進入的大直徑傳入纖維，以調節運動神經元的活動。研究發現，神經假肢與深腦刺激和多巴胺替代療法交互作用，有助於緩解不對稱步態，促進更大的步伐，改善平衡，減少步態凍結 。該研究成果以「A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease」為題，釋出在 Nature medicine 期刊上。論文共同第一作者是洛桑聯邦理工學院的 Tomislav Milekovic , 和洛桑大學醫院的 Eduardo Martin Moraud 。
同期Emily Waltz在Nature發表了題目為「Spinal implant helps man with advanced Parkinson’s to walk without falling」的評論，評論指出新的神經假肢可以減輕PD患者的運動障礙嚴重程度，該技術使一名帕金森病患者能夠流利地行走並在不跌倒的情況下穿越不同地形，而在接受治療之前，他無法做到這一點。
【模型建立】
作者選擇了用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）處理的非人靈長類動物（NHP）作為PD的已建立的臨床前模型。然而，尚未對MPTP處理的NHP的運動障礙進行全面的運動學分析，因此尚不清楚在四足行走中觀察到的運動障礙是否類似於PD患者的二足行走中觀察到的情況。
為了進行比較，作者建立了用於NHP和人類的可比較的記錄平台，以捕獲兩種物種在自然行走時的全身運動學數據。研究首先記錄了九只恒河猴在進行MPTP處理前後的行走情況，這個處理模擬了帕金森病晚期（圖1a-c）。透過計算一系列運動學變量，捕捉了步態的關鍵特征，然後使用主成分（PC）分析作為一種無偏方法來評估運動表現，並確定解釋步態障礙的主要變量。PC1和PC3分離了MPTP處理前後的步態模式。對PC1的相關性最高的變量的分析結果顯示，MPTP導致了步幅縮短和行動緩慢。PC3鑒定了過度彎曲的姿勢和受損的軀幹運動。
為了評估PD患者是否表現出類似的障礙，研究者對25名PD患者和9名健康年齡相當的人進行了步態模式的量化分析。套用於運動學變量的PC分析揭示，MPTP處理的NHPs觀察到的大多數步態障礙和平衡問題與PD患者中量化的情況相似。
圖1 | MPTP處理的非人靈長類動物和帕金森病患者的運動障礙。
【非人靈長類動物的脊髓神經假肢設計思路】
研究者試圖開發一種基於硬膜外脊髓電刺激（EES）的神經假肢，以恢復在PD患者行走過程中受到破壞的腿部運動神經元的自然時空啟用。為了實作這一目標，研究者首先研究了健康非人靈長類動物（NHPs）的腿部運動神經元的自然啟用以及MPTP處理如何改變這種啟用。
研究者開發了一種頭戴式系統，可以在NHPs在不受約束或有線電子裝置束縛的情況下行走時，進行肌電圖（EMG）訊號的無線記錄。然後，他們透過將記錄的EMG訊號投影到產生這些訊號的運動神經元的已知解剖位置，來視覺化運動神經元的活動。結果顯示，行走涉及到左右半脊髓中的六個明確定義的熱點的順序啟用，這些熱點的順序啟用反映了行走的生物力學特征。
接下來，研究者比較了在MPTP處理前後記錄的熱點圖，發現運動障礙是由於每個熱點的啟用時機、持續時間和振幅的多樣性改變而導致的。因此，他們認為必須客製植入物以針對與這六個熱點相關的背根入侵區，以減輕步態障礙和平衡問題。為了實作這一目標，研究者研究了恒河猴脊髓的解剖學，並設計了兩個八電極陣列，以存取所有目標的背根入侵區。這些電極陣列首先植入到四只NHPs中，然後透過交付單脈沖EES來微調電極陣列的最終位置。電極陣列與植入式脈沖發生器相連，用於交付EES。
此外，研究者還研究了MPTP處理的NHPs的大腦皮層活動，以便從運動皮質活動中辨識運動意圖，以便與EES同步。透過記錄大腦皮層的神經活動，他們能夠可靠地辨識與熱點啟用相關的事件，並將這些資訊用於同步EES以減輕步態障礙。
圖2 | 針對非人靈長類動物的脊髓神經假肢設計。
【神經假肢減輕步態障礙和平衡問題】
他們在三只經過MPTP處理後出現步態障礙和平衡問題的NHPs（M8、M9和M11）中進行了神經外科手術幹預，將兩個微電極陣列植入左右大腦皮層，兩個電極陣列植入脊髓，一個植入腹部的植入式脈沖發生器（IPG），並在選定的腿部肌肉中植入EMG電極。然後，他們配置了一個控制電腦，用於獲取神經訊號，檢測來自大腦皮層活動的事件，並將更新的EES脈沖序列發送給IPG，以將運動意圖轉化為啟用六個熱點以促進行走。這一系列的神經技術在大腦和脊髓之間建立了數位橋梁，能夠無線即時操作。
結果顯示，這一腦控神經假肢立即減輕了三只經過MPTP處理的NHPs的步態障礙和平衡問題，它們可以像在接受MPTP處理之前一樣迅速穿過走廊行走。這一神經假肢恢復了行走過程中腿部運動神經元的自然啟用，從而提高了步態品質和平衡。
圖3 | 神經假肢減輕MPTP處理的非人靈長類動物的步態障礙和平衡問題。
【神經假肢結合DBS】
深部腦刺激（DBS）是主要的神經外科幹預手段，用於緩解帕金森病（PD）的運動癥狀，但其對行走的效益存在變化，甚至可能產生不利影響。因此，研究團隊想知道他們的神經假肢是否可以與DBS相結合，以解決與PD相關的全部運動癥狀。
為了回答這個問題，研究團隊在M9的大腦中額外植入了左右丘腦深部腦刺激電極，並使用結構磁共振成像（MRI）確認了電極的準確位置。他們發現當腦控神經假肢和DBS同時開啟時，M9不僅表現出更高的警覺度，還展示了接近MPTP處理前量化的行走速度，以及允許更高步幅的步態改善。在DBS使用期間，事件的解碼以將EES脈沖同步到進行中的運動仍然準確。
圖4 | 神經假肢輔助亞臨床核深腦刺激以減輕MPTP處理的非人靈長類動物的運動障礙。
【帕金森病患者的神經假肢設計】
在一項臨床研究中，兩名患有特發性PD和運動波動的患者接受了在主要運動皮層上的雙側亞硬腦膜電極陣列植入。結果表明，在兩名PD患者中，演算法能夠高度準確地檢測與擡腿事件相關的事件，證明了在PD患者中從主要運動皮層活動中解碼事件以將神經電刺激（EES）與運動同步的可行性。
最後，研究團隊招募了一名62歲的男性患者（P1），該患者患有30年的PD病史。盡管深部腦刺激（DBS）和精心調整的多巴胺替代療法改善了PD的主要癥狀，但他已經出現了嚴重的步態障礙，每天摔倒2-3次。因此，研究團隊探討了神經假肢是否能夠輔助DBS和多巴胺替代療法，以減輕他持續的步態障礙。神經假肢的目標是在行走時重新建立腿部運動神經元的自然啟用。為了實作這一目標，研究團隊生成了一個個人化的神經生物力學模型，透過基於反射的電路啟用，估計了P1在PD未發病的情況下預期的行走中肌肉的最佳啟用方式。
為了針對這些脊髓背根進入區域，研究團隊重新設計了一種臨床批準的電極陣列，通常用於治療神經源性疼痛。他們使用高分辨率CT和MRI生成了脊髓的個人化解剖模型，以確定電極陣列的最佳位置。在全麻下，電極陣列被移動到計劃的位置。他們透過提供單脈沖的EES來激發腿部肌肉並確認電極陣列能夠有選擇性地招募六個目標熱點。電極陣列與Activa RC IPG相連線，使用無線通訊模組，與NHPs相似。透過這些步驟，研究團隊為患有PD的患者P1設計了神經假肢，旨在透過EES來恢復行走的能力，以減輕他的步態障礙。這標誌著神經假肢的套用在PD患者中的初次嘗試。
圖5 | 針對帕金森病患者的神經假肢設計。
【神經假肢的臨床效果】
研究團隊采用非侵入性的傳感器（IMUs）來記錄患者的運動，並開發了一套軟體系統，用於檢測與步行相關的事件，然後將這些資訊轉化為電刺激以控制患者的神經假肢。使用這個神經假肢，P1的步態和平衡得到了顯著改善，即使在關閉腦深部電刺激（DBS）的情況下，效果依然存在。此外，神經假肢還幾乎消除了P1的急速停滯現象，對他的生活品質產生了積極影響。P1經過康復訓練和持續使用神經假肢，他現在能夠在日常生活和戶外活動中自如地行走，重獲了對生活的控制。這項研究顯示，神經假肢可以有效改善PD患者的步態問題，甚至在DBS關閉的情況下也具有積極作用。
圖6 | 神經假肢減輕帕金森病患者的步態障礙，改善平衡，減少步態凍結的頻率，提高生活品質。
【小結展望】
總之，研究團隊成功開發了一種神經假肢，用於減輕帕金森病（PD）患者的步態問題、平衡問題和急速停滯現象。此外，透過神經假肢輔助的步態康復還改善了參與者的神經狀態，提高了他的生活品質。該神經假肢的研發是基於對PD患者大腿骶部脊髓的活動的理解，該區域負責行走，且在PD的早期通常不受直接影響。神經假肢透過即時調節腰骶脊髓的活動，以補償PD導致的大腿肌肉異常啟用。
研究在一名PD患者身上進行了驗證，取得了積極的成果。然而，由於PD患者的精神官能症狀多種多樣，因此尚不清楚這種神經假肢是否對所有PD患者都有效。未來的研究將需要確定對這種治療方式的響應者。
將這一療法擴大規模需要客製的技術，以滿足PD患者的特定需求。研究提到，可穿戴的傳感器可能是一種好的選擇，但更嚴重的病情可能需要更精確的訊號，包括侵入性的技術。研究團隊已經在先前的研究中展示了從大腦到脊髓的數位橋梁的可行性，以實作脊髓損傷患者的步行功能恢復。未來，研究團隊計劃繼續開發針對PD患者特定需求的技術，並透過臨床試驗來證明神經假肢對減輕PD患者的步態問題的安全性和有效性。
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