慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是移植後主要並行癥之一，嚴重影響移植患者的長期生存率和生活品質，臨床亟需有效的治療方案。第50屆歐洲血液與骨髓移植學會（EBMT）大會正在熱烈召開（4月14-17日），已發表多項新藥治療中國cGVHD患者的最新研究進展，為臨床實踐提供了參考和指引。值此會議之際，醫脈通特邀
高博醫療集團上海閘新
/力泉醫院醫療院長
王椿
教授
和浙江大學醫學院附屬第一醫院趙妍敏
教授
從中國cGVHD患者治療面臨的挑戰出發，圍繞2024EBMT最新進展，探討新藥在中國人群中的套用前景，並展望中國cGVHD治療的未來發展趨勢。
醫脈通：作為久負盛名的造血幹細胞移植領域的盛會，本屆EBMT大會上公布了諸多的移植領域的前沿進展，中國的造血幹細胞移植也在蓬勃的發展之中。首先請王椿教授為我們介紹一下中國造血幹細胞移植的發展現狀，以及目前這個時代下帶來了哪些機遇？
王椿 教授
近十幾年，中國造血幹細胞移植進入發展快車道，接受異基因造血幹細胞移植人數從2008年的1062例快速增長到2022年的12632例1-2。快速增長的首要原因是供者問題得到解決，北京大學人民醫院黃曉軍院士推出的「北京方案」使單倍體移植的可行性明顯提升，同時隨著無關供者移植和臍血移植的發展，移植領域迎來了「人人有供者」的新時代。除此之外，移植方案最佳化和全程管理的進展也是中國移植人數快速增長的重要原因，其中部份領域中國已經達到了國際領先水平，在國際上占據重要地位。
本次大會同時讓我們意識到，同已開發國家相比，中國造血幹細胞移植在諸多方面仍有進步空間：第一、國際上，60歲以上接受造血幹細胞移植的患者較為常見，我們中心接受移植患者中，60歲以上人群接近20%，但中國整體60歲以上移植人數只占總人數的1%左右，因此如何使老年患者也能從移植中獲益是我們仍需努力的方向。第二、中國應爭取利用靶向治療、細胞治療等治療方式使更多患者能夠獲得疾病緩解，甚至更深層次的最小殘留病（MRD）陰性，以此提高造血幹細胞移植的可行性，並改善造血幹細胞移植的效果。第三、移植的全過程管理，包括復發、並行癥的處理方面，中國與國際頂尖水平仍有差距，我們應繼續努力，降低移植後並行癥發生率及相關死亡率，提高移植成功率。
醫脈通：中國移植領域的快速發展，使越來越多的中國患者獲益，然而仍有30%-70%的移植患者會出現cGVHD，這將嚴重影響患者的生存和生活品質，能否請趙妍敏教授結合一下本次EBMT最新進展，簡單和我們介紹一下中國cGVHD患者的治療情況，以及還有哪些未被滿足的需求？
趙妍敏 教授
中國的cGVHD發生率與國際基本一致，均為30%-70%3。cGVHD通常累及多個器官，導致患者出現指甲幹裂、口腔潰瘍等多種癥狀。cGVHD還可累及肺部和關節，影響患者呼吸功能和運動能力，降低患者生活品質。本次大會中中國陸軍軍醫大學第二附屬醫院（新橋醫院）開展的一項包含140例cGVHD患者的橫斷面研究發現，中國cGVHD患者生活品質較差，並且隨著疾病嚴重程度增加，患者癥狀負擔和經濟負擔明顯加重，生活品質進一步降低4。
目前國內cGVHD一線治療方案為糖皮質激素聯合或不聯合鈣調磷酸酶抑制劑。但是本次大會中新橋醫院開展的另一項研究表明5，一線治療有效率僅有50%，而且長期使用激素可能增加糖尿病、感染、骨質疏松、骨關節壞死等一系列不良反應發生風險。其余50%患者對激素耐藥，應及時開展二線治療。但是由於cGVHD患者個體差異較大，靶器官特點不同，目前國內二線治療仍無明確的優選方案，因此中國cGVHD治療仍存在未滿足的治療需求。
醫脈通：基於cGVHD未被滿足的臨床需求，近期有一款cGVHD治療的新型藥物甲磺酸貝舒地爾在中國獲批上市引起臨床廣泛關註，本次EBMT大會公布的甲磺酸貝舒地爾治療中國cGVHD患者的最新研究進展也備受矚目，能否請趙妍敏教授簡單介紹下這些研究的亮點？
趙妍敏 教授
本次EBMT會議當中有關中國人群甲磺酸貝舒地爾套用的研究有兩項，其中一項為Ⅰ期、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究6，主要研究目的為探索甲磺酸貝舒地爾在中國人群中的耐受性、安全性和藥代動力學（PK）。此研究共納入了24例健康受試者，結果顯示，甲磺酸貝舒地爾在受試者中的吸收較為迅速，1.5小時達峰值。在200mg/d治療組人群中觀察到，藥物半衰期為10.35小時，平均24小時血藥濃度時間曲線下面積都比較理想。在安全性方面，未發現非預期安全事件，受試者整體耐受性良好。甲磺酸貝舒地爾中國人群PK特性與國際研究一致。
另一項研究為
蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授
牽頭開展的甲磺酸貝舒地爾全國多中心研究6，研究結果顯示，患者隨訪12.9個月後，總體反應率達73.3%，且無論cGVHD的嚴重程度如何、是否多器官受累以及多線治療無效，使用甲磺酸貝舒地爾後均可達到較高的緩解率。對於既往接受過伊布替尼和蘆可替尼治療的患者，甲磺酸貝舒地爾治療緩解率整體也較為理想。在研究過程中觀察到的不良事件基本為輕中度，患者整體耐受性良好，表明中國cGVHD患者使用甲磺酸貝舒地爾的風險和收益較為平衡。
醫脈通：甲磺酸貝舒地爾治療中國cGVHD患者的研究取得了比較亮眼的結果，能否請王椿教授結合EBMT大會中研究的結果和臨床的一些經驗，談談甲磺酸貝舒地爾可能會對中國cGVHD治療帶來怎樣的啟示？
王椿 教授
目前國內cGVHD多采用激素作為一線治療，但是一線治療療效有限，並且可能引發多種不良反應，因此多數患者需要接受二線治療。但是縱觀國際與國內指南，雖然推薦了多種二線治療方案，但尚無明確優選藥物，因此，臨床醫生主要依據個人經驗、藥物可及性等進行疾病治療。甲磺酸貝舒地爾作為中國第一個批準用於治療糖皮質激素或其他系統治療反應不充分的12歲及以上的cGVHD患者的藥物，可兼顧治療免疫失調和纖維化，實作雙重改善。2024年英國國家衛生與臨床最佳化研究所（NICE）技術鑒定指南指出，甲磺酸貝舒地爾比現有療法更能改善患者癥狀7。
吳德沛教授開展的研究結果近期已經發表於【BMC Medicine】8。研究納入的患者中，三分之二為重度cGVHD，超過半數患者至少有4個器官受累，90%既往接受了至少2線治療，患者治療後總體ORR良好，證明甲磺酸貝舒地爾作為二線治療的療效在中國人群中具有臨床意義。目前我們中心也已經有10例患者使用了甲磺酸貝舒地爾，患者口腔和皮膚反應率最高，肺部癥狀也可得到改善。這些臨床研究的初步結果以及目前已有的臨床使用經驗肯定了甲磺酸貝舒地爾對於中國多線治療無效的cGVHD治療的臨床意義，其作為中國cGVHD二線治療的重要補充，填補了未滿足的臨床需求。
醫脈通：甲磺酸貝舒地爾可為中國cGVHD患者帶來諸多獲益，能否請趙妍敏教授結合此EBMT大會中的研究結果和臨床經驗，簡單介紹一下甲磺酸貝舒地爾未來在中國cGVHD領域的套用前景？
趙妍敏 教授
本次EBMT大會中的教育會議中可以看出，目前大家對於GVHD的關註度越來越高，並且有學者特別提到了甲磺酸貝舒地爾可能在蘆可替尼耐藥患者中具有廣泛套用前景。除此之外，如果能夠早期辨識GVHD，使用甲磺酸貝舒地爾或者聯合激素進行一線幹預，可能能夠改善患者的整體生活品質和長期生存，期待未來的研究探索。
目前甲磺酸貝舒地爾研究入組患者主要為12歲以上患者，但是甲磺酸貝舒地爾對於12歲以下兒童患者能否提供獲益值得進一步探索，我們也期待中國可以開展一些兒童患者的劑量研究來探索甲磺酸貝舒地爾的最佳劑量和療程選擇，爭取為更多年齡層面患者提供有效的疾病緩解和生存獲益。
醫脈通：王椿教授，能否請您再結合一下臨床的經驗，和本次EBMT大會上的一些研究進展，展望一下中國cGVHD治療的未來發展方向？
王椿 教授
中國的臨床醫生對cGVHD的處理和認識較已開發國家仍存在差距，cGVHD疾病過程較長，顯著影響患者的長期生活品質，我們首先需要加強對於cGVHD管理的重視，做好cGVHD患者的長期追蹤、評估。其次，我們對於cGVHD的處理水平需要持續提高，除了糖皮質激素以外，我們需要探索不同藥物聯合方案的療效，以及二線治療藥物的選擇標準等，以達成總體療效好、不良反應低、能夠長期使用的治療原則。甲磺酸貝舒地爾的初步臨床研究結果顯示，其治療cGVHD的總體反應率可達70%以上，並且不良反應率低，長期耐受性好，適用於cGVHD的長期綜合管理，是中國cGVHD二線治療的重要補充，給多線治療無效患者帶來了新的希望。
王椿 教授
高博醫療集團上海閘新/力泉醫院醫療院長（CMO)
原上海市第一人民醫院血液科主任
上海醫學會第九屆血液學分會主任委員
上海醫學會感染與化療專業委員會副主任委員
上海醫師協會第一屆血液專科分會副會長
中華醫學會細菌感染與耐藥防治分會委員
中華醫學會第八屆血液學分會委員兼秘書長, 感染學組副組長
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常務委員
中國醫師協會血液學專科分會委員
主攻方向是造血幹細胞移植和血液科感染的防治
趙妍敏 教授
浙江大學醫學院附屬第一醫院醫學博士、主任醫師、博士生導師、特聘研究員
浙大一院血液骨髓移植中心副主任
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會青年委員
中國醫藥教育協會造血幹細胞移植及細胞治療專委會委員
浙江省醫學院血液學分會青年委員會副主任委員
浙江省免疫學會之江優秀青年學者
浙江大學醫學院附屬第一醫院臨床試驗血液學專業組秘書
浙江省衛生高層次人才(551人才)
主持國家自然科學基金青年計畫1項，面上計畫3項，為國家重點研發計劃課題骨幹
為cell transplantation雜誌的編委，以第一作者或通訊作者在【Journal of Hematology&Oncology】、【JAMA Network Open】、【American Journal of hematology】發表SCl論文40余篇，多次在ASH、EHA、EBMT、APBMT國際大會上口頭發言
作為主要成員獲得浙江省科技進步一等獎1項，國家科技進步二等獎1項。
MAT-CN-2407871/V1.0/APR.2024
參考文獻
1. Chang YJ, et al. Lancet Haematol. 2022 Dec;9(12):e919-e929.
2. 任漢雲. 中國臨床新醫學, 2023, 16(11): 1105-1109.
3. 中華醫學會血液學分會造血幹細胞套用學組，等. 中華血液學雜誌 42.4(2021):11.
4. Huang SQ, et al. 2024 EBMT. P108.
5. Dong XQ, et al. 2024 EBMT. P106.
6. Wang Y, et al. 2024 EBMT. B056.
7. 2024 NICE Guideline: Belumosudil for treating chronic graft-versus-host disease after 2 or more systemic treatments in people 12 years and over.
8. Wang Y, et al. BMC Med. 2024 Mar 26;22(1):142.
